[E-DailyKIM JI-WAN 记者]Mezzion Pharma Co., Ltd.(140410)正在开发用于治疗フォン坦（Fontan）综合征患者的药物尤德那非，其全球III期临床试验“FUEL-2”的试验范围将扩展至英国。继韩国和美国之后，英国也已开始招募患者，预计为再次申请尤德那非上市许可而进行的全球临床试验将加速推进。
梅吉昂董事长（代表董事）朴东贤。（照片=KIM JI-WAN 记者）
据梅吉昂1日透露，该公司近期已在英国伦敦和伯明翰的主要临床试验机构，面向主要研究者（PI）及小儿心脏病专家完成了FUEL-2项目启动会议和临床试验启动会议（SIV·Site Initiation Visit）。
启动会议是在正式开始临床试验之前，由研究团队就试验目的、整体日程、患者招募策略、各机构职责及运营计划等进行沟通，并检查实际临床执行过程中所需协作体系的会议。
在英国，包括伦敦和伯明翰在内的3家儿科心脏病领域主要核心医院将参与FUEL-2试验。该公司计划从下周起正式开始当地患者的筛选和注册工作。
梅吉昂相关人士表示：“在获得英国监管机构批准后，我们已完成为首次患者注册所需的所有实务准备和最终检查”，并称“计划从下周起正式开始对英国境内的临床患者进行筛查和招募”。
他补充道：“鉴于临床试验将在三家在儿科心脏病领域具备全球竞争力的英国大型核心医院进行，我们期待能够快速、顺利地完成患者招募。”
FUEL-2是一项针对接受过丰坦手术的单心室心脏病患者，评估尤德那非有效性和安全性的确证性III期临床试验。该试验将约436名患者随机分配至尤德那非组和安慰剂组，进行为期26周的给药。
主要评估指标是通过心肺运动负荷试验（CPET）测得的最大运动时最大摄氧量（peak VO2）与基线值相比的变化。
不过，考虑到公司说明中提到位于伦敦和伯明翰的儿科心脏病中心医院，大奥蒙德街儿童医院（Great Ormond Street Hospital for Children·GOSH）、伊芙琳娜伦敦儿童医院（Evelina London Children’s Hospital）以及伯明翰儿童医院（Birmingham Children’s Hospital）等被视为有力候选。
大奥蒙德街儿童医院是英国代表性的儿科专科医院之一，专门设有负责单心室心脏病患者的“单心室诊疗中心”（Single Ventricle Service）。该院不仅提供从出生起分阶段的手术治疗，还建立了从第三次手术——方丹手术（Fontan）后直至长期随访的患者管理体系，因此是具备开展FUEL-2这类针对方丹手术患者的临床试验所需专业能力的机构。
埃弗琳娜伦敦儿童医院同样是英国代表性的先天性心脏病治疗机构。该院广泛治疗罕见及复合型先天性心脏病，每年实施约480至520例先天性心脏病手术和400至450例心脏导管检查。该院拥有专门研究单心室循环的医疗团队，并实际开展フォンタン手术。
伯明翰儿童医院是英国国内规模较大的小儿心脏中心之一。该院每年接诊超过1.2万名门诊患者，并实施约600例心脏手术。特别是与伯明翰大学合作，将单心室心脏病和丰坦循环作为主要研究领域，并一直致力于丰坦手术患者的长期预后及多中心临床试验研究。
一位心脏病专家分析道：“如果这些机构最终被确认为FUEL-2研究的实际实施机构，这意味着梅吉昂将在英国境内锁定以庞坦患者为主要收治对象的大型儿科心脏病专业中心作为临床据点。”
当时，作为主要评估指标的峰值运动耗氧量（peak VO₂），尤德那非组增加了2.8%，而安慰剂组则减少了0.2%。然而，反映两组间差异的P值为0.071，未达到通常的统计学显著性标准0.05。
另一方面，在无氧阈值（VAT）下的氧消耗量和运动量等部分次要评估指标中，观察到了显著改善。此后，研究人员注意到，由于研究中纳入了运动能力已接近正常的所谓“超级丰坦（Super-Fontan）”患者，可能导致整体药效被稀释。
收录了尤地那非FUEL临床试验事后分析结果的论文。在运动能力低于正常预测值80%的Fontan患者群体中，确认了显著的改善效果。（资料来源：《美国心脏协会杂志》）
“超级丰坦”指的是在接受过丰坦手术的患者中，心肺运动能力特别良好的患者群体。 学术界通常将心肺运动负荷试验（CPET）中最大摄氧量达到年龄、性别正常预测值80%以上的患者归类为“超级丰坦”患者。已知一般丰坦患者的最大摄氧量约为正常预测值的55%至70%，因此“超级丰坦”属于运动能力相对接近正常人的特殊患者群体。
实际上，2025年发表于《美国心脏协会杂志》（JAHA）的FUEL-1事后分析显示，当仅对最大摄氧量低于正常预测值80%的患者进行单独分析时，尤德那非的改善效果更为显著。两组之间的差异P值为0.021，具有统计学意义。
因此，FUEL-2从一开始就排除了“超级耐力组”。该研究以最大摄氧量在正常预测值45%以上、80%以下为标准的患者为主要招募对象，旨在重新验证尤德那非的疗效。通过排除运动能力已接近正常、进一步改善空间较小的患者，该研究旨在减轻FUEL-1中出现的“天花板效应”。
归根结底，FUEL-2并非单纯重复FUEL-1的临床试验。其核心在于：基于前期临床试验中确认的各患者群体反应差异，预先筛选出有望从尤德那非中获益的患者群体，并对其疗效进行再次验证，这是一项确证性临床试验。
梅吉昂在计划中半数受试者完成26周给药后，进行了独立的双盲统计审查，结果得出结论：为维持最初设定的统计假设，无需进一步增加患者人数。
（资料来源：梅吉昂）
因此，FUEL-2试验的目标患者人数维持在原定的436人。
梅吉昂计划不仅在英国，还将在其他欧洲国家扩大临床试验范围。目前已向部分欧盟国家提交了临床试验方案，正在等待监管机构的审查。
梅吉昂相关人士表示：“为了在英国以外的其他欧洲国家也能迅速启动临床试验，我们已完成临床试验方案的提交”，并称“今后将积极回应监管机构的反馈，尽最大努力确保在整个欧洲地区于目标期限内成功完成FUEL-2临床试验。”
归根结底，未来的关键在于随着英国和欧洲加入韩国与美国的行列，FUEL-2临床试验的患者招募速度能提升到何种程度。如果全球患者注册能按计划完成，梅吉翁的尤德那非将正式进入获取丰坦综合征治疗药物批准所需的最后确证数据阶段。
梅吉昂相关人士表示：“年内完成Fontan全球III期临床试验FUEL-2患者招募的计划保持不变。”
据梅吉昂1日透露，该公司近期已在英国伦敦和伯明翰的主要临床试验机构，面向主要研究者（PI）及小儿心脏病专家完成了FUEL-2项目启动会议和临床试验启动会议（SIV·Site Initiation Visit）。
启动会议是在正式开始临床试验之前，由研究团队就试验目的、整体日程、患者招募策略、各机构职责及运营计划等进行沟通，并检查实际临床执行过程中所需协作体系的会议。
英国3家大型医院完成SIV……下周开始患者筛选SIV是实际患者入组前，对试验方案、患者管理、数据录入、安全性报告等临床运营全过程进行最终核查的程序。梅吉昂在获得英国药品和保健品管理局（MHRA）批准后，随着此次SIV的完成，已为实际患者招募做好了准备。
在英国，包括伦敦和伯明翰在内的3家儿科心脏病领域主要核心医院将参与FUEL-2试验。该公司计划从下周起正式开始当地患者的筛选和注册工作。
梅吉昂相关人士表示：“在获得英国监管机构批准后，我们已完成为首次患者注册所需的所有实务准备和最终检查”，并称“计划从下周起正式开始对英国境内的临床患者进行筛查和招募”。
他补充道：“鉴于临床试验将在三家在儿科心脏病领域具备全球竞争力的英国大型核心医院进行，我们期待能够快速、顺利地完成患者招募。”
FUEL-2是一项针对接受过丰坦手术的单心室心脏病患者，评估尤德那非有效性和安全性的确证性III期临床试验。该试验将约436名患者随机分配至尤德那非组和安慰剂组，进行为期26周的给药。
主要评估指标是通过心肺运动负荷试验（CPET）测得的最大运动时最大摄氧量（peak VO2）与基线值相比的变化。
英国的医院是哪里？丰坦“三大”医院最有可能入选参与英国FUEL-2临床试验的3家医院的具体名称尚未正式公布。
不过，考虑到公司说明中提到位于伦敦和伯明翰的儿科心脏病中心医院，大奥蒙德街儿童医院（Great Ormond Street Hospital for Children·GOSH）、伊芙琳娜伦敦儿童医院（Evelina London Children’s Hospital）以及伯明翰儿童医院（Birmingham Children’s Hospital）等被视为有力候选。
大奥蒙德街儿童医院是英国代表性的儿科专科医院之一，专门设有负责单心室心脏病患者的“单心室诊疗中心”（Single Ventricle Service）。该院不仅提供从出生起分阶段的手术治疗，还建立了从第三次手术——方丹手术（Fontan）后直至长期随访的患者管理体系，因此是具备开展FUEL-2这类针对方丹手术患者的临床试验所需专业能力的机构。
埃弗琳娜伦敦儿童医院同样是英国代表性的先天性心脏病治疗机构。该院广泛治疗罕见及复合型先天性心脏病，每年实施约480至520例先天性心脏病手术和400至450例心脏导管检查。该院拥有专门研究单心室循环的医疗团队，并实际开展フォンタン手术。
伯明翰儿童医院是英国国内规模较大的小儿心脏中心之一。该院每年接诊超过1.2万名门诊患者，并实施约600例心脏手术。特别是与伯明翰大学合作，将单心室心脏病和丰坦循环作为主要研究领域，并一直致力于丰坦手术患者的长期预后及多中心临床试验研究。
一位心脏病专家分析道：“如果这些机构最终被确认为FUEL-2研究的实际实施机构，这意味着梅吉昂将在英国境内锁定以庞坦患者为主要收治对象的大型儿科心脏病专业中心作为临床据点。”
在首次三期临床试验门槛前止步的尤德那非……FUEL-2研究中“超级丰坦”被排除此次FUEL-2试验，对梅吉昂而言实际上是重新申请尤德那非许可的核心临床试验。此前在FUEL-1三期临床试验中，曾针对400名丰坦手术患者评估了尤德那非的疗效。
当时，作为主要评估指标的峰值运动耗氧量（peak VO₂），尤德那非组增加了2.8%，而安慰剂组则减少了0.2%。然而，反映两组间差异的P值为0.071，未达到通常的统计学显著性标准0.05。
另一方面，在无氧阈值（VAT）下的氧消耗量和运动量等部分次要评估指标中，观察到了显著改善。此后，研究人员注意到，由于研究中纳入了运动能力已接近正常的所谓“超级丰坦（Super-Fontan）”患者，可能导致整体药效被稀释。
“超级丰坦”指的是在接受过丰坦手术的患者中，心肺运动能力特别良好的患者群体。 学术界通常将心肺运动负荷试验（CPET）中最大摄氧量达到年龄、性别正常预测值80%以上的患者归类为“超级丰坦”患者。已知一般丰坦患者的最大摄氧量约为正常预测值的55%至70%，因此“超级丰坦”属于运动能力相对接近正常人的特殊患者群体。
实际上，2025年发表于《美国心脏协会杂志》（JAHA）的FUEL-1事后分析显示，当仅对最大摄氧量低于正常预测值80%的患者进行单独分析时，尤德那非的改善效果更为显著。两组之间的差异P值为0.021，具有统计学意义。
因此，FUEL-2从一开始就排除了“超级耐力组”。该研究以最大摄氧量在正常预测值45%以上、80%以下为标准的患者为主要招募对象，旨在重新验证尤德那非的疗效。通过排除运动能力已接近正常、进一步改善空间较小的患者，该研究旨在减轻FUEL-1中出现的“天花板效应”。
归根结底，FUEL-2并非单纯重复FUEL-1的临床试验。其核心在于：基于前期临床试验中确认的各患者群体反应差异，预先筛选出有望从尤德那非中获益的患者群体，并对其疗效进行再次验证，这是一项确证性临床试验。
继美国、韩国之后，研究范围进一步扩大至英国和欧盟……患者招募将成为关键战点临床试验进程中的不确定性也得到了一定程度的降低。
梅吉昂在计划中半数受试者完成26周给药后，进行了独立的双盲统计审查，结果得出结论：为维持最初设定的统计假设，无需进一步增加患者人数。
因此，FUEL-2试验的目标患者人数维持在原定的436人。
梅吉昂计划不仅在英国，还将在其他欧洲国家扩大临床试验范围。目前已向部分欧盟国家提交了临床试验方案，正在等待监管机构的审查。
梅吉昂相关人士表示：“为了在英国以外的其他欧洲国家也能迅速启动临床试验，我们已完成临床试验方案的提交”，并称“今后将积极回应监管机构的反馈，尽最大努力确保在整个欧洲地区于目标期限内成功完成FUEL-2临床试验。”
归根结底，未来的关键在于随着英国和欧洲加入韩国与美国的行列，FUEL-2临床试验的患者招募速度能提升到何种程度。如果全球患者注册能按计划完成，梅吉翁的尤德那非将正式进入获取丰坦综合征治疗药物批准所需的最后确证数据阶段。
梅吉昂相关人士表示：“年内完成Fontan全球III期临床试验FUEL-2患者招募的计划保持不变。”
