[E-DailyNA EUN-KYUNG 记者] 湿性年龄相关性黄斑变性治疗药物的研发重心，正从抑制异常血管生成转向稳定受损血管本身。该方法在保持现有血管内皮生长因子（VEGF）抑制机制的同时，直接激活可调节血管稳定性的血管内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体2（TIE2受体）。
在该领域，两款源自韩国本土企业的候选药物正形成竞争格局。#英杰尼亚治疗公司（Ingenia Therapeutics）的IGT-427目前正由美国默沙东（MSD）进行后期临床试验；而英杰尼亚治疗公司（curacle co., ltd.(365270)）与MapTix共同开发的MMT-205已将技术转让给美国Memento Medicine公司，正准备进入临床阶段。
据20日MSD官方研发（R&D）管线显示，由英杰尼亚制药最初开发的黄斑变性候选药物MK-8748（IGT-427）针对湿性年龄相关性黄斑变性，其关键性IIb/III期临床试验MALBEC和TORRONTES正在进行中。 MSD已于4月2日宣布启动MALBEC试验，TORRONTES试验也于同月15日开始招募首例患者。
但仍存在需要反复进行眼内注射，且部分患者的水肿和血管渗漏无法得到充分控制的局限性。因此，近期的研发竞争主要分为两条路径：一是延长注射间隔的长效技术，二是通过添加VEGF以外的血管稳定化通路来开发多机制治疗药物。
TIE2主要表达于血管内皮细胞，其作用是维持血管壁的稳固性，并抑制血液成分向组织中渗漏。如果说VEGF抑制是阻断导致异常新生血管形成和渗漏的信号，那么TIE2的激活则是通过强化血管内皮细胞之间的结合，从而稳定受损的血管屏障。
罗氏的巴维斯莫（商品名：帕利西单抗）同时抑制VEGF和血管生成素-2（Ang2），是首个利用TIE2通路的商业化案例。不过，这是一种通过清除干扰TIE2活化的Ang2来起效的间接方式。 美国阿斯克勒庇俄斯制药公司的肽类候选药物AXT107虽也在进行针对湿性黄斑变性的VEGF受体-2抑制及TIE2激活的I/IIa期临床试验，但因其通过整合素介导作用，与直接刺激TIE2受体的MK-8748和MMT-205存在差异。
在将TIE2直接激活与VEGF抑制结合于单一双特异性抗体的候选药物中，由Ingenia Therapeutics首创的MK-8748已进入关键的IIb/III期临床试验，处于领先地位。由Curacle和Maptics发现的MMT-205是目标于2027年进入临床阶段的后起之秀，尽管在临床阶段存在差距，但同属具有相同作用机制的下一代竞争药物。
黄斑变性病变血管中，VEGF和血管生成素-2（Ang2）诱导新生血管形成及血管不稳定的过程（左侧），以及IGT-427（MK-8748）通过抑制VEGF并直接激活TIE2来稳定血管的作用机制。（资料来源：英杰尼亚制药）
IGT-427于2022年技术转让给iBio后，随着MSD收购iBio，目前正以MK-8748·TieSpectus为名进行开发。 MSD已针对湿性年龄相关性黄斑变性，启动了与艾力雅（Eylea）比较疗效和安全性的关键性2b/3期临床试验，并正在将后期开发范围扩大至糖尿病性黄斑水肿。
IGT-427是一种结合了VEGF抑制与TIE2直接活化的双特异性抗体。IGT-427识别的TIE2位点与血管生成素-1（Ang1）和Ang2结合的位点不同。公司方面解释称，即使在疾病环境下Ang2水平升高，该抗体也不会与Ang2争夺同一结合位点，仍能有效激活TIE2。
英杰尼亚治疗公司相关人士解释道：“IGT-427的设计旨在抑制细胞表面TIE2被蛋白水解酶切断的现象”，并表示：“同时应用VEGF抑制与TIE2直接激活，既能阻止异常血管生成和渗漏，又能促进血管本身的稳定。” 其目的是在减少药物被从细胞上脱落的可溶性TIE2消耗的“沉积效应”的同时，保留实际传递信号的细胞表面TIE2。不过，这种差异性能否真正改善患者的视力并延长给药间隔，尚需通过后期临床试验来验证。
现有湿性黄斑变性治疗药物与MMT-205（原名MT-103）的作用机制对比。Curacle和Maptics解释称，MMT-205的设计旨在抑制VEGF和Ang2的作用，同时直接激活TIE2，从而减少血管渗漏并促进血管稳定。（资料来源：Curacle）
Curacle和Maptics指出，MMT-205除了抑制VEGF和直接激活TIE2外，还具备阻断Ang2作用的三重功能。虽然其作用机制与Ingenia相似，但IGT-427已通过早期患者数据进入后期临床试验，而MMT-205目前仍处于临床前阶段，两者存在这一差异。
直接激活TIE2能否成为黄斑变性治疗的新标准，取决于MK-8748的后期临床试验结果。只有在视力改善效果优于现有艾力雅（Eylea）、能稳定减少视网膜内积液，并延长注射间隔的情况下，才能证明添加TIE2的临床价值。
在规模已达数十兆韩元的视网膜疾病治疗药物市场中，抗VEGF药物预计仍将作为核心治疗手段。在此背景下，通过TIE2激活来弥补现有疗法无法解决的血管不稳定性和持续渗漏的竞争已全面展开。 如果说抗VEGF药物专注于阻止异常新生血管的生成，那么新一代治疗药物则旨在通过稳定受损的血管屏障，进而减少渗漏。Injenia自主研发的MK-8748以及Curacle与Maptics联合开发的MMT-205之所以备受瞩目，原因正在于此。
iBio首席执行官（CEO）大卫·盖尔表示：“尽管目前已有可用疗法，但许多湿性黄斑变性患者仍因持续的血管渗漏而面临视力进一步丧失的风险。”他补充道：“MK-8748通过直接激活TIE2并抑制VEGF的双重作用机制，具有成为维持视网膜血管稳定性的新治疗方案的潜力。”
在该领域，两款源自韩国本土企业的候选药物正形成竞争格局。#英杰尼亚治疗公司（Ingenia Therapeutics）的IGT-427目前正由美国默沙东（MSD）进行后期临床试验；而英杰尼亚治疗公司（curacle co., ltd.(365270)）与MapTix共同开发的MMT-205已将技术转让给美国Memento Medicine公司，正准备进入临床阶段。
据20日MSD官方研发（R&D）管线显示，由英杰尼亚制药最初开发的黄斑变性候选药物MK-8748（IGT-427）针对湿性年龄相关性黄斑变性，其关键性IIb/III期临床试验MALBEC和TORRONTES正在进行中。 MSD已于4月2日宣布启动MALBEC试验，TORRONTES试验也于同月15日开始招募首例患者。
从“抑制异常血管生成”到“修复受损血管”湿性年龄相关性黄斑变性是一种因黄斑下方形成异常新生血管，导致血液和体液渗漏，进而损害中心视力的疾病。目前，阻断VEGF的眼内注射剂被用作标准治疗。卢森蒂斯（Lucentis）正式开启了抗VEGF治疗时代，而艾力雅（Eylea）及高剂量艾力雅则通过延长药效持续时间的方式，延长了给药间隔。
但仍存在需要反复进行眼内注射，且部分患者的水肿和血管渗漏无法得到充分控制的局限性。因此，近期的研发竞争主要分为两条路径：一是延长注射间隔的长效技术，二是通过添加VEGF以外的血管稳定化通路来开发多机制治疗药物。
TIE2主要表达于血管内皮细胞，其作用是维持血管壁的稳固性，并抑制血液成分向组织中渗漏。如果说VEGF抑制是阻断导致异常新生血管形成和渗漏的信号，那么TIE2的激活则是通过强化血管内皮细胞之间的结合，从而稳定受损的血管屏障。
罗氏的巴维斯莫（商品名：帕利西单抗）同时抑制VEGF和血管生成素-2（Ang2），是首个利用TIE2通路的商业化案例。不过，这是一种通过清除干扰TIE2活化的Ang2来起效的间接方式。 美国阿斯克勒庇俄斯制药公司的肽类候选药物AXT107虽也在进行针对湿性黄斑变性的VEGF受体-2抑制及TIE2激活的I/IIa期临床试验，但因其通过整合素介导作用，与直接刺激TIE2受体的MK-8748和MMT-205存在差异。
在将TIE2直接激活与VEGF抑制结合于单一双特异性抗体的候选药物中，由Ingenia Therapeutics首创的MK-8748已进入关键的IIb/III期临床试验，处于领先地位。由Curacle和Maptics发现的MMT-205是目标于2027年进入临床阶段的后起之秀，尽管在临床阶段存在差距，但同属具有相同作用机制的下一代竞争药物。
英杰尼亚，通过TIE2保留与直接激活进入后期临床试验
IGT-427于2022年技术转让给iBio后，随着MSD收购iBio，目前正以MK-8748·TieSpectus为名进行开发。 MSD已针对湿性年龄相关性黄斑变性，启动了与艾力雅（Eylea）比较疗效和安全性的关键性2b/3期临床试验，并正在将后期开发范围扩大至糖尿病性黄斑水肿。
IGT-427是一种结合了VEGF抑制与TIE2直接活化的双特异性抗体。IGT-427识别的TIE2位点与血管生成素-1（Ang1）和Ang2结合的位点不同。公司方面解释称，即使在疾病环境下Ang2水平升高，该抗体也不会与Ang2争夺同一结合位点，仍能有效激活TIE2。
英杰尼亚治疗公司相关人士解释道：“IGT-427的设计旨在抑制细胞表面TIE2被蛋白水解酶切断的现象”，并表示：“同时应用VEGF抑制与TIE2直接激活，既能阻止异常血管生成和渗漏，又能促进血管本身的稳定。” 其目的是在减少药物被从细胞上脱落的可溶性TIE2消耗的“沉积效应”的同时，保留实际传递信号的细胞表面TIE2。不过，这种差异性能否真正改善患者的视力并延长给药间隔，尚需通过后期临床试验来验证。
Curacle与Maptics，凭借“三重功能”准备进入临床阶段Curacle和Maptics的MMT-205同样是一种结合了VEGF抑制与TIE2直接活化的双特异性抗体。两家公司今年已将MMT-205的全球权益转让给美国Memento公司。Memento已获得9300万美元（约1300亿韩元）的A轮融资，正在准备提交临床试验申请（IND），并计划于2027年进入临床阶段。
Curacle和Maptics指出，MMT-205除了抑制VEGF和直接激活TIE2外，还具备阻断Ang2作用的三重功能。虽然其作用机制与Ingenia相似，但IGT-427已通过早期患者数据进入后期临床试验，而MMT-205目前仍处于临床前阶段，两者存在这一差异。
直接激活TIE2能否成为黄斑变性治疗的新标准，取决于MK-8748的后期临床试验结果。只有在视力改善效果优于现有艾力雅（Eylea）、能稳定减少视网膜内积液，并延长注射间隔的情况下，才能证明添加TIE2的临床价值。
在规模已达数十兆韩元的视网膜疾病治疗药物市场中，抗VEGF药物预计仍将作为核心治疗手段。在此背景下，通过TIE2激活来弥补现有疗法无法解决的血管不稳定性和持续渗漏的竞争已全面展开。 如果说抗VEGF药物专注于阻止异常新生血管的生成，那么新一代治疗药物则旨在通过稳定受损的血管屏障，进而减少渗漏。Injenia自主研发的MK-8748以及Curacle与Maptics联合开发的MMT-205之所以备受瞩目，原因正在于此。
iBio首席执行官（CEO）大卫·盖尔表示：“尽管目前已有可用疗法，但许多湿性黄斑变性患者仍因持续的血管渗漏而面临视力进一步丧失的风险。”他补充道：“MK-8748通过直接激活TIE2并抑制VEGF的双重作用机制，具有成为维持视网膜血管稳定性的新治疗方案的潜力。”
