[E-DailyNA EUN-KYUNG 记者] 百时美施贵宝（BMS）已停止开发其从#奥伦治疗公司以1亿美元预付款收购的急性髓系白血病（AML）治疗药物“ORM-6151”（BMS项目名称BMS-986497）。 虽然临床数据审查是直接诱因，但分析认为，BMS将研发能力集中于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的血液癌症战略调整也产生了影响。
据奥姆治疗公司17日透露，BMS在审查ORM-6151的临床数据后决定中止开发，并终止了2023年签署的资产转让协议。 奥伦治疗公司收到的1亿美元预付款（按当时汇率计算约合1300亿韩元）将不予退还，但今后获得8000万美元（按当前汇率计算约合1110亿韩元）里程碑付款的权利已不复存在。
奥伦制药于2023年10月以总计1.8亿美元（当时约合2340亿韩元）的价格出售了ORM-6151。当时市场关注的焦点是占整个合同金额55.6%的预付款。 BMS将ORM-6151命名为BMS-986497，并在美国、欧洲和加拿大针对复发/难治性急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）患者开展了I期临床试验。
虽然这一决定看似突然，但从BMS今年初预告的研发战略调整中已可窥见端倪。BMS在今年1月的摩根大通医疗健康大会上宣布，将研发战略从以单个候选药物为中心，转向以拥有核心及辅助资产的疾病领域为中心，并优先向成功可能性较高的项目分配资源。
百时美施贵宝（BMS）于今年1月在摩根大通医疗保健大会上公布的研发战略。BMS表示将从以单个资产为中心转向以拥有主力及辅助资产的疾病为中心，并优先向成功可能性较高的项目分配资源。（资料来源：BMS）
以疾病为中心的战略是指在特定疾病领域同步开发多个候选药物，同时共享患者分层、生物标志物、临床机构以及审批与商业化经验的方式。其优势在于，即使主力候选药物失败，也能通过后续资产继续推进研究，并构建联合疗法或分治疗阶段的产品组合。
BMS的血液癌症研发管线正是基于此，重点聚焦于多发性骨髓瘤和淋巴瘤。 在多发性骨髓瘤领域，该公司正在开发伊维多胺、美齐多胺、阿罗塞尔以及BCMA·GPRC5D双靶点嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。在淋巴瘤领域，公司同时拥有布雷扬吉和戈卡多胺等已上市产品以及后续候选药物。
相比之下，在急性髓系白血病（AML）领域，除ORM-6151外，实际上几乎没有其他可构成疾病战略的新临床资产。随着ORM-6151项目的终止，BMS公开临床管线中针对AML的新研发方向也随之消失。 AML虽存在巨大的未满足医疗需求，但患者群体因基因突变和病情差异而呈现碎片化，且市场规模也小于多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤。考虑到这一格局，缺乏后续临床资产和开发协同效应的ORM-6151，在BMS以疾病为中心重新分配资源的过程中，似乎处于相对不利的地位。
当然，仅凭战略调整无法完全解释此次决定。BMS虽在审查临床数据后终止了研发，但并未公开是出于安全性问题，还是疗效或药代动力学特性未达预期。这至少表明，数据并未强到足以颠覆BMS的战略，且向AML领域中唯一剩下的候选药物投入额外资源的动机也不大。
看来，已支付的1亿美元也未能成为继续开发的理由。BMS去年的销售额为481.94亿美元（约合66.7万亿韩元），用于企业收购、技术引进及合作等的现金支出为39.44亿美元（约合5.5万亿韩元）。 在大型收购集中发生的2024年，该公司在同一项目上花费了218亿2100万美元（约30.2万亿韩元）。1亿美元对于奥伦治疗公司而言，是为其争取到坚持到首次公开募股（IPO）所需时间的生存资金，但要影响BMS的资产配置决策，这一数额仍显微小。
奥姆治疗公司相关人士表示：“ORM-1153是在ORM-6151之后数年才开始开发的，因此融入了此前积累的经验并进行了优化”，并称“自主研发的CD123抗体在设计上比竞争对手的抗体具有更强的细胞内化能力”。
细胞内化能力越强，抗体所携带的GSPT1裂解酶就能更高效地递送至癌细胞内部。奥姆治疗公司解释称，此举还减少了与Fcγ受体的非必要结合，从而降低了药物进入非靶向细胞的可能性。
ORM-6151所选择的CD33靶点具有已在急性髓系白血病（AML）中经过临床验证的优势。 该分子在AML患者的白血病细胞中广泛表达，针对CD33的抗体药物偶联物（ADC）“Mylotac”也已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。不过，由于CD33在正常骨髓系细胞中也有表达，可能导致骨髓抑制；且其表达水平因患者或细胞而异，因此存在CD33低表达的癌细胞存活的可能性。
另一方面，CD123不仅在AML原始细胞中表达，也在被认为是治疗后复发原因的白血病干细胞中表达。 奥瑞姆治疗公司预计，若以CD123为靶点，将能同时攻击肿瘤细胞和可能导致复发的细胞。不过，由于CD123同样在部分正常造血细胞中表达，因此其是否优于CD33作为靶点，尚需通过ORM-1153的临床安全性和疗效来验证。
据公司方面介绍，在临床前研究中，ORM-1153在源自患者的急性髓系白血病（AML）细胞及TP53突变模型中均表现出抗癌活性。血液中未检测到由抗体分离出的裂解产物，且在灵长类动物重复给药试验中也证实了良好的耐受性。 美国食品药品监督管理局（FDA）已于今年8月批准了该临床试验方案，公司计划年内启动约42人规模的I期临床试验。
不过，继ORM-5029之后，ORM-6151也暂停了临床试验，因此奥伦治疗公司自主研发的候选药物中，获准进入临床阶段的仅剩ORM-1153这一项。由于尚未对患者进行给药，目前尚无人体安全性和疗效数据。
这三款候选药物均使用相同的SMol006这一事实，也是市场关注的焦点。所使用的连接子各不相同：ORM-5029采用了HER2抗体与缬氨酸-瓜氨酸连接子，而ORM-6151和ORM-1153则采用了其他抗体与β-葡萄糖醛酸连接子。 由于安全性与疗效不仅取决于有效载荷，还取决于靶点、抗体、连接子的稳定性以及细胞内转运能力，因此难以将ORM-5029的毒性问题直接套用到ORM-1153上。归根结底，关键在于ORM-1153能否在临床试验中展现出差异化的安全性与疗效。
ORM-6151的停研原因预计也将成为判断依据。如果问题与SMol006相关的肝毒性等有关，那么ORM-1153可能也会面临类似压力。反之，如果是因为有效性或药代动力学数据未达到BMS的标准，那么在靶点和抗体性能方面均得到改进的ORM-1153，就有可能呈现出不同的结果。
鉴于ORM-6151是通过资产转让方式出售给BMS的，因此即使合同终止，相关权利也不会回归奥姆治疗公司。相关临床数据能否共享也难以保证。但如果未来能获得相关资料，预计将有助于完善包括ORM-1153在内的后续DAC的安全性及药代动力学、药效学特性。
奥姆治疗公司相关人士表示：“如果ORM-6151是因为有效性方面的考量而中止试验，那么ORM-1153作为一种在靶点和抗体内化能力方面均得到改进的物质，我们期待其能取得更好的结果。”
据奥姆治疗公司17日透露，BMS在审查ORM-6151的临床数据后决定中止开发，并终止了2023年签署的资产转让协议。 奥伦治疗公司收到的1亿美元预付款（按当时汇率计算约合1300亿韩元）将不予退还，但今后获得8000万美元（按当前汇率计算约合1110亿韩元）里程碑付款的权利已不复存在。
奥伦制药于2023年10月以总计1.8亿美元（当时约合2340亿韩元）的价格出售了ORM-6151。当时市场关注的焦点是占整个合同金额55.6%的预付款。 BMS将ORM-6151命名为BMS-986497，并在美国、欧洲和加拿大针对复发/难治性急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）患者开展了I期临床试验。
BMS聚焦多发性骨髓瘤和淋巴瘤……ORM-6151地位削弱直到今年7月底，BMS仍将ORM-6151列入处于I期临床试验阶段的在研产品管线清单中。当时，该公司将临床试验患者人数从最初的35人增加至105人，并新增了阿扎胞苷单药组以及阿扎胞苷与贝诺托克拉克斯的联合用药组。然而，大约7周后，该公司决定终止该项目。
虽然这一决定看似突然，但从BMS今年初预告的研发战略调整中已可窥见端倪。BMS在今年1月的摩根大通医疗健康大会上宣布，将研发战略从以单个候选药物为中心，转向以拥有核心及辅助资产的疾病领域为中心，并优先向成功可能性较高的项目分配资源。
以疾病为中心的战略是指在特定疾病领域同步开发多个候选药物，同时共享患者分层、生物标志物、临床机构以及审批与商业化经验的方式。其优势在于，即使主力候选药物失败，也能通过后续资产继续推进研究，并构建联合疗法或分治疗阶段的产品组合。
BMS的血液癌症研发管线正是基于此，重点聚焦于多发性骨髓瘤和淋巴瘤。 在多发性骨髓瘤领域，该公司正在开发伊维多胺、美齐多胺、阿罗塞尔以及BCMA·GPRC5D双靶点嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。在淋巴瘤领域，公司同时拥有布雷扬吉和戈卡多胺等已上市产品以及后续候选药物。
相比之下，在急性髓系白血病（AML）领域，除ORM-6151外，实际上几乎没有其他可构成疾病战略的新临床资产。随着ORM-6151项目的终止，BMS公开临床管线中针对AML的新研发方向也随之消失。 AML虽存在巨大的未满足医疗需求，但患者群体因基因突变和病情差异而呈现碎片化，且市场规模也小于多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤。考虑到这一格局，缺乏后续临床资产和开发协同效应的ORM-6151，在BMS以疾病为中心重新分配资源的过程中，似乎处于相对不利的地位。
当然，仅凭战略调整无法完全解释此次决定。BMS虽在审查临床数据后终止了研发，但并未公开是出于安全性问题，还是疗效或药代动力学特性未达预期。这至少表明，数据并未强到足以颠覆BMS的战略，且向AML领域中唯一剩下的候选药物投入额外资源的动机也不大。
看来，已支付的1亿美元也未能成为继续开发的理由。BMS去年的销售额为481.94亿美元（约合66.7万亿韩元），用于企业收购、技术引进及合作等的现金支出为39.44亿美元（约合5.5万亿韩元）。 在大型收购集中发生的2024年，该公司在同一项目上花费了218亿2100万美元（约30.2万亿韩元）。1亿美元对于奥伦治疗公司而言，是为其争取到坚持到首次公开募股（IPO）所需时间的生存资金，但要影响BMS的资产配置决策，这一数额仍显微小。
选择CD123而非CD33……ORM-1153肩负重任奥伦治疗公司将其自主研发的ORM-1153定位为比ORM-6151更先进的下一代急性髓系白血病（AML）治疗药物。 这两款候选药物虽均使用GSPT1降解剂“SMol006”和β-葡糖醛酸酯连接子，但抗体靶点不同。ORM-6151针对CD33，ORM-1153则针对CD123。
奥姆治疗公司相关人士表示：“ORM-1153是在ORM-6151之后数年才开始开发的，因此融入了此前积累的经验并进行了优化”，并称“自主研发的CD123抗体在设计上比竞争对手的抗体具有更强的细胞内化能力”。
细胞内化能力越强，抗体所携带的GSPT1裂解酶就能更高效地递送至癌细胞内部。奥姆治疗公司解释称，此举还减少了与Fcγ受体的非必要结合，从而降低了药物进入非靶向细胞的可能性。
ORM-6151所选择的CD33靶点具有已在急性髓系白血病（AML）中经过临床验证的优势。 该分子在AML患者的白血病细胞中广泛表达，针对CD33的抗体药物偶联物（ADC）“Mylotac”也已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。不过，由于CD33在正常骨髓系细胞中也有表达，可能导致骨髓抑制；且其表达水平因患者或细胞而异，因此存在CD33低表达的癌细胞存活的可能性。
另一方面，CD123不仅在AML原始细胞中表达，也在被认为是治疗后复发原因的白血病干细胞中表达。 奥瑞姆治疗公司预计，若以CD123为靶点，将能同时攻击肿瘤细胞和可能导致复发的细胞。不过，由于CD123同样在部分正常造血细胞中表达，因此其是否优于CD33作为靶点，尚需通过ORM-1153的临床安全性和疗效来验证。
据公司方面介绍，在临床前研究中，ORM-1153在源自患者的急性髓系白血病（AML）细胞及TP53突变模型中均表现出抗癌活性。血液中未检测到由抗体分离出的裂解产物，且在灵长类动物重复给药试验中也证实了良好的耐受性。 美国食品药品监督管理局（FDA）已于今年8月批准了该临床试验方案，公司计划年内启动约42人规模的I期临床试验。
不过，继ORM-5029之后，ORM-6151也暂停了临床试验，因此奥伦治疗公司自主研发的候选药物中，获准进入临床阶段的仅剩ORM-1153这一项。由于尚未对患者进行给药，目前尚无人体安全性和疗效数据。
这三款候选药物均使用相同的SMol006这一事实，也是市场关注的焦点。所使用的连接子各不相同：ORM-5029采用了HER2抗体与缬氨酸-瓜氨酸连接子，而ORM-6151和ORM-1153则采用了其他抗体与β-葡萄糖醛酸连接子。 由于安全性与疗效不仅取决于有效载荷，还取决于靶点、抗体、连接子的稳定性以及细胞内转运能力，因此难以将ORM-5029的毒性问题直接套用到ORM-1153上。归根结底，关键在于ORM-1153能否在临床试验中展现出差异化的安全性与疗效。
ORM-6151的停研原因预计也将成为判断依据。如果问题与SMol006相关的肝毒性等有关，那么ORM-1153可能也会面临类似压力。反之，如果是因为有效性或药代动力学数据未达到BMS的标准，那么在靶点和抗体性能方面均得到改进的ORM-1153，就有可能呈现出不同的结果。
鉴于ORM-6151是通过资产转让方式出售给BMS的，因此即使合同终止，相关权利也不会回归奥姆治疗公司。相关临床数据能否共享也难以保证。但如果未来能获得相关资料，预计将有助于完善包括ORM-1153在内的后续DAC的安全性及药代动力学、药效学特性。
奥姆治疗公司相关人士表示：“如果ORM-6151是因为有效性方面的考量而中止试验，那么ORM-1153作为一种在靶点和抗体内化能力方面均得到改进的物质，我们期待其能取得更好的结果。”
