[E-DailyKIM JI-WAN 记者] “无需反复注射艾利雅，而是让眼睛自行产生有效成分。”EyeGene,Inc(185490)为黄斑变性治疗提出了新的范式。

其核心在于，不再持续向眼内注射艾力雅，而是促使眼内直接生成艾力雅的活性成分。此外，还促使眼内同时生成一种能维持血管强健的蛋白质（COMP-Ang1），旨在同时阻止异常血管的生长，并减少现有血管的渗漏。

湿性黄斑变性患者接受艾力雅治疗时，通常前3个月每月注射一次，此后约每2个月注射一次。按照标准给药方案，仅第一年就需要接受约8次注射。特别是由于这并非手臂注射，而是将针头通过眼球直接插入玻璃体内的“玻璃体内注射”，因此长期反复给药给患者带来了沉重的负担。

艾真研究团队对上月1日发表在国际学术期刊《Advanced Healthcare Materials》上的论文进行分析后发现，艾真候选药物在细胞实验和三维血管模型中，显示出比阿柏西普单药更强的抑制血管新生和血管渗漏的效果。 在动物实验中，高剂量给药组对异常新生血管的抑制效果已达到与艾力雅（Eylea）相当的水平。

14日，《E-Daily》基于艾珍研究团队在《Advanced Healthcare Materials》上发表的论文，对这种基于AAV的黄斑变性基因治疗候选药物的作用机制和临床前性能进行了深入分析。

“让眼内持续产生艾力雅”

本论文的核心在于：让黄斑变性患者无需

持续

接受艾力雅眼内注射，而是促使眼内直接生成艾力雅成分。

目前，湿性黄斑变性患者为了阻止眼内异常血管的生长，需要反复注射艾力雅等抗VEGF治疗药物。但由于药效会在一段时间后减弱，因此为了维持治疗效果，必须再次接受注射。

艾真公司试图通过基因治疗来解决这一问题。具体方法是将编码艾力雅有效成分阿柏西普的基因装载到腺相关病毒（AAV）中，并将其传递到眼内细胞。AAV可以被视为将治疗所需基因运送到细胞内的“载体”。

眼内细胞接收到该基因后，便会直接合成阿柏西普。通俗来说，这相当于不再从外部持续注射艾力雅，而是在眼内建立起一座“艾力雅生产工厂”。

研究团队在论文中评价道：“这种方法有望在减轻反复注射药物负担的同时，维持长期的治疗效果。”

在实际的小鼠实验中，确认在向眼睛单次给药该候选药物后，4周后仍在持续产生阿弗利伯塞普特。这表明，一次递送的基因有可能在一定时期内持续产生治疗性蛋白质。

为艾力雅（Eylea）增添了“血管稳定”功能

艾真公司在此基础上更进一步。其设计不仅能产生阿柏西普，还能同时表达具有血管稳定作用的蛋白质（COMP-Ang1）。

这两种蛋白质的作用各不相同。

阿柏西普通过阻断VEGF，阻止异常新生血管的生长。而COMP-Ang1则通过激活血管细胞的Tie2信号，稳定血管壁，减少血液或体液的渗漏。

通俗地说，一种是“阻止不良血管的形成”，另一种是“强化现有血管”。

研究团队在论文中解释道：“同时表达阿柏西普和COMP-Ang1的策略弥补了各自单药治疗的局限性，并展现出互补的治疗效果。”

实验结果清晰地揭示了其作用机制。

该候选化合物在抑制VEGF传递的血管生成信号的同时，还激活了能稳定血管的Tie2信号。此外，它还恢复了紧密连接血管细胞间的VE-钙粘蛋白（VE-cadherin）功能。

在检测血管通透性的实验中，因VEGF作用而升至约2.4倍的血管通透性，在处理候选化合物后降至1.1倍水平。而单独使用阿柏西普时为1.6倍，单独使用COMP-Ang1时为1.7倍。

也就是说，艾真（Aijin）候选药物同时实现了双重功能：既能阻止异常血管生成，又能稳定现有血管。

抑制效果强于艾力雅……与巴维斯莫相当

为验证该候选药物在接近真实血管的环境中是否同样有效，研究团队采用了三维（3D）血管生成芯片。与在平面培养细胞的常规实验相比，该试验方法能够立体观察血管生长和体液渗漏的过程。

结果十分显著。以未接受任何治疗的对照组为1，经艾真候选物质处理后的血管面积减少至0.2倍，平均血管长度减少至0.4倍。 相比之下，单独使用阿柏西普或已上市的艾力雅时，血管面积分别为0.8倍，血管长度为0.6倍。该实验表明，艾真候选药物对异常血管生长的抑制作用比艾力雅更强。

在检测血管体液渗漏程度的实验中也发现了差异。艾津候选物质将血管通透性降低至对照组的0.2倍。阿柏西普和COMP-Ang1单独使用以及艾力雅的效果则约为0.4倍。也就是说，当共同表达该候选物质时，血管渗漏现象也得到了最大程度的抑制。

研究团队在论文中评价道：“在3D血管环境中，该候选药物表现出了优于单药治疗和艾力雅的效果。”研究人员特别指出，不仅证实了其抑制血管生成的效果，还同时确认了其稳定血管屏障的作用。

研究还与当前用于治疗黄斑变性的药物巴比斯莫（商品名：帕利西单抗）进行了对比。为模拟疾病恶化的情况，研究团队营造了VEGF和Ang2同时升高的条件，随后比较了两种治疗方法在抑制血管渗漏方面的效果。

结果显示，艾珍候选药物的血管渗漏抑制效果与巴比斯莫在统计学上无显著差异。

研究团队解释道：“该候选药物的血管屏障保护效果与目前使用的治疗药物巴比斯莫相当。”

在3D血管模型中观察到的效果在动物实验中也得到了验证。研究团队利用激光在成年大鼠眼中诱导出异常新生血管，随后给药。该模型模拟了湿性黄斑变性中出现的病理性血管生成。

6周后观察结果显示，低剂量组中异常新生血管面积降至对照组的0.57倍，高剂量组则降至0.47倍。给药剂量越高，新生血管减少幅度越大，高剂量组的抑制效果与艾力雅相当。

安全性也表现优异。研究团队表示，在试验条件下未发现明显的细胞毒性，且在动物实验期间也未观察到明显的视网膜毒性或全身性不良反应。

瞄准25兆市场……预计明年进入I/IIa期临床试验

随着人口老龄化和患者数量的增加，黄斑变性治疗药物

市场

正在迅速扩大。预计全球黄斑变性患者人数将从2020年的约1.96亿人增至2040年的2.88亿人，20年间增幅约为47%。

治疗药物市场也有望扩大。据市场调研机构Grand View Research预测，全球黄斑变性治疗药物市场规模将从今年的约125亿美元（17万亿韩元）增长至2030年的179亿美元（24万亿韩元），年均增长率为8.2%。

特别是，艾力雅（Eylea）和巴比斯莫（Bavismo）已跻身全球重磅药物之列。

据Regeneron公司透露，去年艾力雅的全球销售额达到78.91亿美元（10.6197万亿韩元）。其中，美国市场的销售额达43.85亿美元（5.9013万亿韩元）。 罗氏的巴比斯莫同样呈现快速增长态势。巴比斯莫去年全球销售额达41.02亿瑞士法郎（6.7380万亿韩元），较上年增长12%。仅在美国市场就实现了28.57亿瑞士法郎（4.6929万亿韩元）的销售额。

艾金计划基于此次研究成果，加快推进AAV基黄斑变性治疗药物的临床试验准备工作。该公司目前正在同步进行额外的动物实验和临床试验方案制定工作，目标是在2027年向韩国食品药品安全处提交临床试验申请（IND）。

特别是，初期临床试验计划采用将评估安全性的I期试验与探索初期有效性的IIa期试验相结合的方式推进。鉴于尚处于初期阶段，预计将优先确认安全性，而非大规模招募患者，随后在IIa期阶段验证治疗效果。具体的患者人数、临床试验机构及给药剂量等尚未确定。

艾金公司相关人士表示：“我们的目标是在2027年年内进入临床试验阶段，并计划以将I期和2a期临床试验衔接进行的方式推进。”他还补充道：“目前动物实验尚未全部结束，为了制定临床试验方案，我们正在继续进行补充试验。” 他接着补充道：“由于初期临床试验需优先确认安全性，因此不会从一开始就针对大规模患者群体开展。”并表示：“计划于明年提交临床试验申请（IND），具体的临床规模和详细方案也将在届时确定。”

业内相关人士分析道：“目前主导市场的抗VEGF治疗药物，为了维持疗效需要反复进行眼内注射”，并指出：“因此，能够减少给药次数同时维持长期疗效的治疗药物开发，正成为下一代市场的主要竞争焦点。”

他接着预测：“艾金正通过一次AAV给药即可在眼内持续产生治疗性蛋白的方式，瞄准这一市场”，并表示：“当Curacle的MT-103在动物实验中展现出优于巴维斯莫的疗效后，随即完成了技术出口。如果艾金也能在临床试验中证实其安全性和疗效，技术出口应该不成问题。”