[E-DailyKIM JI-WAN 记者] 针对金承元法务部长提名人就Genencell公司新冠治疗药物“ES16001”临床试验快速审批请求引发的争议，其解释称“已审查了该药物在海外已完成二期临床试验且具有治疗效果的相关资料”，这使得Genencell当时所宣称的“治疗效果”的科学依据正成为新的验证焦点。
被提名为法务部长的“共同民主党”议员金承元，上月31日在首尔汝矣岛国会发表提名感言后，正步入会议室。（照片=eDaily 诺振焕记者）
发表在国际学术期刊《EBioMedicine》上的关于丹棕水提取物对新冠病毒抗病毒功效的论文。研究团队通过计算机模拟分析（in silico）、细胞实验（in vitro）、临床前及临床试验，评估了其对SARS-CoV-2的功效。（截图来源：KIM JI-WAN 记者）
金候选人于2021年10月12日担任国会议员期间，曾联系时任食品药品安全厅厅长金康立，请求其“好好关注”GenenCell公司的新冠肺炎治疗药物临床试验计划（IND）。 食品药品安全厅在14天后的同月26日批准了该药物的二、三期临床试验。金候选人方面表示，这只是单纯转达了一起涉及公益性的申诉，并未获得批准方面的特殊优待。
然而，若分析当时作为“具有治疗效果”判断依据的印度Ⅱ期临床试验结果论文，疑虑便会加剧。
为此，《每日经济新闻》于7日至8日两天，通过拥有新冠治疗药物研发经验的现任生物技术研究所所长A先生以及多位专家，对包含Genencell新冠治疗药物临床结果的论文的有效性、安全性及统计分析的恰当性进行了验证。
这篇长达39页的论文，每页底部都反复标注着“本预印本研究论文尚未经过同行评审（This preprint research paper has not been peer reviewed）”的字样。
预印本（preprint）是指研究人员在接受学术期刊正式评审之前，先行公开的研究成果。虽然其优点在于能够快速分享研究成果，但因未经过该领域专家对研究设计、统计分析及结果解读等进行验证的同行评审，因此与正式发表的论文存在差异。
拥有新冠治疗药物研发经验的现任生物技术研究所所长A先生在要求匿名的前提下指出：“《eBioMedicine》是《柳叶刀》（The Lancet）旗下的一份有影响力的学术期刊，其影响因子（IF）高达11”，但他同时指出：“目前公开的文件并非已确定发表的论文，而似乎是处于投稿阶段的稿件。”
他接着强调：“既然尚未经过同行评审，目前将其视为研究团队的主张才是正确的。”
《柳叶刀》是全球最具权威的综合医学期刊之一，以严格的同行评审和极高的学术影响力而闻名。
Genencell参与的关于达姆帕苏提取物对新冠肺炎抗病毒功效的预印本论文。该论文包含计算机分析、细胞实验、临床前及临床试验结果，但明确标注为公开时尚未经过同行评审的研究。（截图来源：KIM JI-WAN 记者）
该论文于2022年1月在预印本平台SSRN上发布。根据目前公开可查的信息，尚未确认该II期临床试验结果随后经过同行评审并作为独立的最终论文发表。
虽说是预印本，但并不意味着研究结果有误。不过，一项给出了“第6天康复率95%对68%，P=0.00021”这一强效数据的研究，在4年8个月后的今天仍未被确认为通过同行评审的最终论文，这一点在评估结果可信度时是一个重要的局限性。
A先生表示：“若是正式发表的资料，我们可以对研究方法、统计和解读进行更具体的评估，但目前必须考虑到这些数据尚未经过外部专家的验证”，并指出对整篇论文的可信度存有疑虑。
A先生表示：“印度能够以相对较低的成本招募大量患者，这对大规模的III期临床试验具有优势”，但他同时指出：“I期和II期试验必须在受控环境下精确进行，因此试验机构的专业性和数据管理能力至关重要。从这一角度来看，必须仔细审查各机构能力之间的差异。”
特别是此次Genencell的临床试验，总患者人数仅为60人。加之还进一步按轻症和中症亚组进行分析，因此患者分类标准、标准治疗的一致性、症状评估方式、是否遵守评估时间点等细微差异，对统计结果的影响可能会相对更大。
Genencell新冠治疗候选药物“ES16001”的临床试验设计。共将60名患者随机分配至ES16001给药组和安慰剂组，每组各30人，其中各组各有27人完成了为期7天的随访观察。 ES16001给药组在标准治疗的基础上，每日服用480毫克丹参提取物。（图片来源：KIM JI-WAN 记者）
实际上，GenenCell的临床试验共针对60名患者进行。60名患者全部经随机分组，分为ES16001+标准治疗组30名和安慰剂+标准治疗组30名，两组各有3名患者中途退出，因此实际完成临床试验的患者各为27名，共计54名。 两组的中途退出原因均为：2名因撤回知情同意，1名因未能进行随访。
问题在于，研究人员将这54名患者再次分为轻症组和中症组进行了亚组分析。论文中虽然证实了轻症组具有统计学显著性，但并未明确说明轻症组和中症组各自包含多少名患者。
某跨国医疗保健企业负责临床试验统计分析的B先生指出：“在总体患者数量本就不多的情况下，还进一步细分亚组进行临床试验”，并强调：“患者分类标准、症状评估方式、标准治疗的差异以及评估时间点的管理等细微差别，对结果的影响可能会相对更大。”
其中30名患者在现有标准治疗基础上额外接受了ES16001治疗，其余30名患者则在标准治疗中同时接受了安慰剂治疗。 据论文显示，治疗第6天时，ES16001组症状好转的患者比例为95%，安慰剂组为68%。研究团队解释称，通过卡普兰-迈尔分析比较患者康复所需时间后，P值为0.00021，表明存在统计学上的显著差异。
问题在于，若按症状严重程度对患者进行分组，结果会有所不同。
在轻症患者中，ES16001组的恢复速度显著快于安慰剂组，P值为0.00064。而中症患者中则未见显著差异，论文图表中显示的P值为0.091。重症患者最初并未被纳入试验对象。
研究团队也在论文结果部分的标题中表述为“ES16001在轻症新冠患者中显示出较高的康复率”（ES16001 resulted in a high recovery rate in COVID-19 patients with mild symptoms）。
A先生表示：“实际上，大多数新冠肺炎轻症患者随着时间推移都会康复”，并指出：“虽然在高危人群中防止病情恶化或显著缩短康复期可能具有治疗价值，但若仅凭这一小规模轻症亚组的结果就强有力地主张药效，则需要后续验证。”
A先生还关注了论文中对作用机制的解释。他表示：“研究团队解释称，细胞实验中观察到的病毒复制抑制效果在临床上得到了体现，但病毒复制抑制可视为相对感染早期阶段的效果”，并指出：“若按论文结果推断，在炎症和肺炎已全面发展的中度阶段，该药物可能效果不明显。”
论文摘要中描述ESE“显著降低了炎症介质水平”（significantly reduced levels of inflammatory mediators）。
但在“讨论”（Discussion）部分，却给出了截然不同的说法。
研究团队写道，TNF-α的水平呈现出比安慰剂组“趋于下降”（tended to decrease）的趋势。随后关于PGE2和IL-6，则明确指出“ES16001治疗并未显著改变……与安慰剂组相比”（ES16001 treatment did not significantly alter…compared to the placebo group），即与安慰剂组相比未见显著变化。
从实际结果来看，PGE2、TNF-α和IL-6不仅在ES16001给药组，在安慰剂组中也随着时间推移大幅下降。因此，必须区分“组内显著性”（即与给药前相比的下降）和“组间显著性”（即优于安慰剂的药效）。
曾在韩国制药公司从事新药研发及临床前研究的研究人员C先生分析道：“在感染初期，细胞因子的表达可能并不一致”，但他同时指出：“考虑到论文中提出的病毒复制抑制机制，可以解读为在病情发展至中度且炎症反应全面展开的阶段，其疗效相对较低。”
在印度临床试验注册机构CTRI注册的ES16001 II期临床试验中，主要评估指标包括临床症状恢复、DASS、汉密尔顿焦虑量表、WHO-5、RT-PCR以及PGE2、TNF-α、IL-6等。评估时间点登记为第1天、第5天和第10天，目标患者人数为60人。
然而，论文中最强调的疗效数据是“第6天康复率95%对68%，P=0.00021”。
仅凭分析第6天数据本身并不能视为问题。如果每天都对患者状况进行了观察，且在临床试验开始前制定的统计分析计划（SAP）中包含了“康复所需时间（time-to-recovery）”的分析，那么这种做法是可行的。
B先生指出：“虽不能断言这是错误的”，但“观察日期与评估日期的标准确实存在不明确之处”。
归根结底，关键在于第6天的恢复率分析是否在临床试验开始前就已经确定。如果这是在临床试验结束后追加分析的结果，其证据的分量可能不如事先确定的分析。
研究团队在正文中分析了血常规（CBC）、尿液检查、血生化检查等结果后，描述称“在任何安全性指标上，组内或组间均未发现具有统计学意义的差异”，并得出ES16001是安全的结论。
然而，表格（Table 4）中实际上记载了多处P<0.05的结果。
例如，在基线值与试验结束时（EOT）的比较中，红细胞（RBC）的Arm B组与各组间的比较均显示P<0.05。 AST·ALT在A组中P<0.05，肌酐在两组中均P<0.05。在基线值与第5天（Day 5）的比较中，HDL·LDL·肌酐·尿酸·尿pH等指标也出现了P<0.05的情况。
特别是作为肝功能指标的AST和ALT，仅在给予ES16001的试验组（Arm A）中出现了具有统计学意义的变化，而在给予安慰剂的对照组（Arm B）中则未观察到显著变化。仅凭这一点，尚不能断定患者的随机分组存在问题。
不过，若要判断两组在试验开始时AST、ALT数值等方面是否分配均衡，需要基线值的平均数和方差等具体数据。目前表格中仅列出了P值而未提供实际测量值，因此难以确认数值是上升还是下降，以及变化幅度有多大。
Genencell新冠治疗候选药物“ES16001”的临床试验设计。共将60名患者随机分配至ES16001治疗组和安慰剂组，每组各30人，其中各组有27名患者完成了为期7天的随访观察。 ES16001给药组在标准治疗的基础上，每日服用480毫克丹参提取物。相关数据包含在一篇未经同行评审的预印本论文中。（截图来源：KIM JI-WAN 记者）
这并不意味着ES16001不安全。如果对多个检测项目进行反复比较，可能会出现偶然的统计学差异，而且统计学显著性与具有临床意义的不良反应是两个不同的概念。实际上，研究团队表示，未出现死亡、严重不良反应（SAE）或导致试验中止的不良反应。
问题出在论文的说明上。表格中虽然存在显著变化，但正文却断言“没有显著差异”，且未充分解释为何认定该差异不构成安全性问题。
A先生在查阅表4后指出：“在临床论文中，像这样仅罗列P值而未提供实际数值的表格相当罕见”，并强调：“特别是像AST、ALT这样对安全性至关重要的指标，如果仅在一组中发生了显著变化，就应当提供实际数值和基线值分布来进行说明。”
AST和ALT是评估肝细胞损伤情况的代表性血液检测指标，在新药临床试验中，对于确认药物可能引起的肝毒性具有重要作用。
他评价道：“临床论文最终必须通过数据明确展示的是疗效和安全性”，并指出：“这篇论文从计算机模拟分析（in silico）、体外实验（in vitro）到动物实验，对早期研究描述得非常详细，但临床中最关键的疗效和安全性部分却不够明确。”
金候选人于2021年10月12日担任国会议员期间，曾联系时任食品药品安全厅厅长金康立，请求其“好好关注”GenenCell公司的新冠肺炎治疗药物临床试验计划（IND）。 食品药品安全厅在14天后的同月26日批准了该药物的二、三期临床试验。金候选人方面表示，这只是单纯转达了一起涉及公益性的申诉，并未获得批准方面的特殊优待。
然而，若分析当时作为“具有治疗效果”判断依据的印度Ⅱ期临床试验结果论文，疑虑便会加剧。
为此，《每日经济新闻》于7日至8日两天，通过拥有新冠治疗药物研发经验的现任生物技术研究所所长A先生以及多位专家，对包含Genencell新冠治疗药物临床结果的论文的有效性、安全性及统计分析的恰当性进行了验证。
Genencell新冠论文……“并非正式论文”载有Genencell新冠治疗药物“ES16001”二期临床试验结果的论文
，其首页标注为“EBioMedicine论文”（EBioMedicine Article）。但实际上，该文件迄今为止仍处于未经同行评审（peer review）的预印本（preprint）状态。
这篇长达39页的论文，每页底部都反复标注着“本预印本研究论文尚未经过同行评审（This preprint research paper has not been peer reviewed）”的字样。
预印本（preprint）是指研究人员在接受学术期刊正式评审之前，先行公开的研究成果。虽然其优点在于能够快速分享研究成果，但因未经过该领域专家对研究设计、统计分析及结果解读等进行验证的同行评审，因此与正式发表的论文存在差异。
拥有新冠治疗药物研发经验的现任生物技术研究所所长A先生在要求匿名的前提下指出：“《eBioMedicine》是《柳叶刀》（The Lancet）旗下的一份有影响力的学术期刊，其影响因子（IF）高达11”，但他同时指出：“目前公开的文件并非已确定发表的论文，而似乎是处于投稿阶段的稿件。”
他接着强调：“既然尚未经过同行评审，目前将其视为研究团队的主张才是正确的。”
《柳叶刀》是全球最具权威的综合医学期刊之一，以严格的同行评审和极高的学术影响力而闻名。
该论文于2022年1月在预印本平台SSRN上发布。根据目前公开可查的信息，尚未确认该II期临床试验结果随后经过同行评审并作为独立的最终论文发表。
虽说是预印本，但并不意味着研究结果有误。不过，一项给出了“第6天康复率95%对68%，P=0.00021”这一强效数据的研究，在4年8个月后的今天仍未被确认为通过同行评审的最终论文，这一点在评估结果可信度时是一个重要的局限性。
A先生表示：“若是正式发表的资料，我们可以对研究方法、统计和解读进行更具体的评估，但目前必须考虑到这些数据尚未经过外部专家的验证”，并指出对整篇论文的可信度存有疑虑。
印度虽具成本优势，但初期临床试验的可靠性存疑GenenCell的II期临床试验在印度进行这一事实，也是解读结果时需要考量的因素。
A先生表示：“印度能够以相对较低的成本招募大量患者，这对大规模的III期临床试验具有优势”，但他同时指出：“I期和II期试验必须在受控环境下精确进行，因此试验机构的专业性和数据管理能力至关重要。从这一角度来看，必须仔细审查各机构能力之间的差异。”
特别是此次Genencell的临床试验，总患者人数仅为60人。加之还进一步按轻症和中症亚组进行分析，因此患者分类标准、标准治疗的一致性、症状评估方式、是否遵守评估时间点等细微差异，对统计结果的影响可能会相对更大。
实际上，GenenCell的临床试验共针对60名患者进行。60名患者全部经随机分组，分为ES16001+标准治疗组30名和安慰剂+标准治疗组30名，两组各有3名患者中途退出，因此实际完成临床试验的患者各为27名，共计54名。 两组的中途退出原因均为：2名因撤回知情同意，1名因未能进行随访。
问题在于，研究人员将这54名患者再次分为轻症组和中症组进行了亚组分析。论文中虽然证实了轻症组具有统计学显著性，但并未明确说明轻症组和中症组各自包含多少名患者。
某跨国医疗保健企业负责临床试验统计分析的B先生指出：“在总体患者数量本就不多的情况下，还进一步细分亚组进行临床试验”，并强调：“患者分类标准、症状评估方式、标准治疗的差异以及评估时间点的管理等细微差别，对结果的影响可能会相对更大。”
治疗效果……真的吗？Genencell研究团队在印度SPARSH医院针对60名轻症和中症新冠肺炎患者，开展了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。
其中30名患者在现有标准治疗基础上额外接受了ES16001治疗，其余30名患者则在标准治疗中同时接受了安慰剂治疗。 据论文显示，治疗第6天时，ES16001组症状好转的患者比例为95%，安慰剂组为68%。研究团队解释称，通过卡普兰-迈尔分析比较患者康复所需时间后，P值为0.00021，表明存在统计学上的显著差异。
问题在于，若按症状严重程度对患者进行分组，结果会有所不同。
在轻症患者中，ES16001组的恢复速度显著快于安慰剂组，P值为0.00064。而中症患者中则未见显著差异，论文图表中显示的P值为0.091。重症患者最初并未被纳入试验对象。
研究团队也在论文结果部分的标题中表述为“ES16001在轻症新冠患者中显示出较高的康复率”（ES16001 resulted in a high recovery rate in COVID-19 patients with mild symptoms）。
A先生表示：“实际上，大多数新冠肺炎轻症患者随着时间推移都会康复”，并指出：“虽然在高危人群中防止病情恶化或显著缩短康复期可能具有治疗价值，但若仅凭这一小规模轻症亚组的结果就强有力地主张药效，则需要后续验证。”
A先生还关注了论文中对作用机制的解释。他表示：“研究团队解释称，细胞实验中观察到的病毒复制抑制效果在临床上得到了体现，但病毒复制抑制可视为相对感染早期阶段的效果”，并指出：“若按论文结果推断，在炎症和肺炎已全面发展的中度阶段，该药物可能效果不明显。”
摘要称“炎症显著减轻”……但在讨论环节说法却有所不同若深入考察生物标志物部分，人们对ES16001治疗效果的疑虑势必会加剧。
论文摘要中描述ESE“显著降低了炎症介质水平”（significantly reduced levels of inflammatory mediators）。
但在“讨论”（Discussion）部分，却给出了截然不同的说法。
研究团队写道，TNF-α的水平呈现出比安慰剂组“趋于下降”（tended to decrease）的趋势。随后关于PGE2和IL-6，则明确指出“ES16001治疗并未显著改变……与安慰剂组相比”（ES16001 treatment did not significantly alter…compared to the placebo group），即与安慰剂组相比未见显著变化。
从实际结果来看，PGE2、TNF-α和IL-6不仅在ES16001给药组，在安慰剂组中也随着时间推移大幅下降。因此，必须区分“组内显著性”（即与给药前相比的下降）和“组间显著性”（即优于安慰剂的药效）。
曾在韩国制药公司从事新药研发及临床前研究的研究人员C先生分析道：“在感染初期，细胞因子的表达可能并不一致”，但他同时指出：“考虑到论文中提出的病毒复制抑制机制，可以解读为在病情发展至中度且炎症反应全面展开的阶段，其疗效相对较低。”
登记日期为第1、5、10天……为何论文的“招牌数字”却是第6天？在统计分析中也能找到佐证。
在印度临床试验注册机构CTRI注册的ES16001 II期临床试验中，主要评估指标包括临床症状恢复、DASS、汉密尔顿焦虑量表、WHO-5、RT-PCR以及PGE2、TNF-α、IL-6等。评估时间点登记为第1天、第5天和第10天，目标患者人数为60人。
然而，论文中最强调的疗效数据是“第6天康复率95%对68%，P=0.00021”。
仅凭分析第6天数据本身并不能视为问题。如果每天都对患者状况进行了观察，且在临床试验开始前制定的统计分析计划（SAP）中包含了“康复所需时间（time-to-recovery）”的分析，那么这种做法是可行的。
B先生指出：“虽不能断言这是错误的”，但“观察日期与评估日期的标准确实存在不明确之处”。
归根结底，关键在于第6天的恢复率分析是否在临床试验开始前就已经确定。如果这是在临床试验结束后追加分析的结果，其证据的分量可能不如事先确定的分析。
正文称“安全性无差异”……而表4中却显示P<0.05在安全性数据方面，论文正文与表格之间也发现了需要进一步说明之处。
研究团队在正文中分析了血常规（CBC）、尿液检查、血生化检查等结果后，描述称“在任何安全性指标上，组内或组间均未发现具有统计学意义的差异”，并得出ES16001是安全的结论。
然而，表格（Table 4）中实际上记载了多处P<0.05的结果。
例如，在基线值与试验结束时（EOT）的比较中，红细胞（RBC）的Arm B组与各组间的比较均显示P<0.05。 AST·ALT在A组中P<0.05，肌酐在两组中均P<0.05。在基线值与第5天（Day 5）的比较中，HDL·LDL·肌酐·尿酸·尿pH等指标也出现了P<0.05的情况。
特别是作为肝功能指标的AST和ALT，仅在给予ES16001的试验组（Arm A）中出现了具有统计学意义的变化，而在给予安慰剂的对照组（Arm B）中则未观察到显著变化。仅凭这一点，尚不能断定患者的随机分组存在问题。
不过，若要判断两组在试验开始时AST、ALT数值等方面是否分配均衡，需要基线值的平均数和方差等具体数据。目前表格中仅列出了P值而未提供实际测量值，因此难以确认数值是上升还是下降，以及变化幅度有多大。
这并不意味着ES16001不安全。如果对多个检测项目进行反复比较，可能会出现偶然的统计学差异，而且统计学显著性与具有临床意义的不良反应是两个不同的概念。实际上，研究团队表示，未出现死亡、严重不良反应（SAE）或导致试验中止的不良反应。
问题出在论文的说明上。表格中虽然存在显著变化，但正文却断言“没有显著差异”，且未充分解释为何认定该差异不构成安全性问题。
A先生在查阅表4后指出：“在临床论文中，像这样仅罗列P值而未提供实际数值的表格相当罕见”，并强调：“特别是像AST、ALT这样对安全性至关重要的指标，如果仅在一组中发生了显著变化，就应当提供实际数值和基线值分布来进行说明。”
AST和ALT是评估肝细胞损伤情况的代表性血液检测指标，在新药临床试验中，对于确认药物可能引起的肝毒性具有重要作用。
他评价道：“临床论文最终必须通过数据明确展示的是疗效和安全性”，并指出：“这篇论文从计算机模拟分析（in silico）、体外实验（in vitro）到动物实验，对早期研究描述得非常详细，但临床中最关键的疗效和安全性部分却不够明确。”
