[E-DailyKIM SUNG-JIN 记者] 针对作为新一代抗癌疗法而备受全球瞩目的双特异性抗体ADC（抗体药物偶联物），#IntuCell 表现出较为怀疑的态度，引发关注。双特异性抗体ADC因能同时攻击多种癌细胞，被评价为比单特异性抗体ADC更先进的技术，但该公司认为，由于其结构复杂，设计难度大，因此要确保其效率也并非易事。

不过，业内普遍认为，双特异性抗体ADC是癌症治疗中必须克服的技术难题。这是因为即使在同一肿瘤内，癌细胞也往往各不相同，因此仅针对单一抗原的现有单特异性抗体ADC的局限性显而易见。

目前，国内外主要企业已纷纷投身于双特异性抗体ADC的研发。不仅包括百时美施贵宝（BMS）等全球大型制药和生物技术企业，韩国国内的三星生物制药（Samsung Bioepis）、Celltrion(068270) 、LigaChem Biosciences(141080) 、ABL Bio Inc.(298380) 等知名企业也正在加快ADC的研发步伐。

IntuCell：“效率与复杂性不成正比”

IntuCell于19日举办了一场活动，旨在介绍上市一年多来取得的研发成果并传达公司愿景，并在活动中分享了关于双特异性抗体ADC技术的看法。 在当天的问答环节中，当被问及是否有双特异性抗体ADC的开发计划时，IntuCell首席执行官朴泰教表示：“从理论上讲，多特异性抗体和多有效载荷确实看起来很有前景”，但他同时指出：“但这样一来，我不禁要思考：为什么应用多特异性抗体和多有效载荷的ADC未能成为主流？”

他接着补充道：“如果连接多个有效载荷，就会产生毒性。虽然这是可以充分尝试的领域，但要解决这个问题需要花费大量时间，而且抗体与药物的组合也并非易事。”

IntuCell表示，公司曾自行开展多抗体ADC实验，但未获得有意义的结果。朴代表解释道：“在多种组合中，我们曾尝试将奥利司他汀类与坎托泰辛类进行组合，但未产生协同效应，且存在一些问题。”

IntuCell首席财务官（副总裁）徐永锡表示：“IntuCell开发的产品既可应用于双特异性抗体，也可应用于双有效载荷。但实际应用双有效载荷后，效果未达预期。”他补充道：“这并非意味着双特异性抗体ADC不可行，但我们认为其投入与产出的预期效益比较低。”

徐CFO表示：“当两种药物（有效载荷）组合时，药效通常以其中较强的一种为主，而副作用（毒性）问题则很可能成为两者的叠加。” 关于双特异性抗体，他解释道：“从整个ADC来看，连接子与药物所占的比例非常小，而抗体所占的比例很大”，并补充道：“但如果应用双特异性抗体，抗体的体积会增大，从而可能削弱抗体固有的特性。”

所谓ADC，是指将毒性药物连接到能定位癌细胞的抗体上，从而攻击癌细胞的技术。它主要由三部分组成：追踪癌细胞的抗体（antibody）、攻击癌细胞的有效载荷（毒性药物），以及连接抗体与有效载荷的连接子。 由于普通抗癌药物不仅会攻击癌细胞，还会攻击正常细胞，副作用较大，因此能够将毒性药物精准投向癌细胞的方法正是ADC。双特异性抗体ADC是指将两个抗体连接起来，同时攻击多个癌细胞的技术；此外，将多个有效载荷连接到一个抗体上的双有效载荷技术，近期也在积极研究之中。

领跑者BMS……国内外竞相加速开发

国内外主要制药和生物技术企业均将双特异性抗体ADC视为抢占下一代抗癌治疗市场的主导技术，正加速推进研发进程。

领跑的企业正是跨国制药公司BMS和中国西斯蒂姆公司。BMS于2023年斥资高达84亿美元（约合11.7万亿韩元），购得了西斯蒂姆公司双特异性抗体ADC技术在中国以外地区进行商业化的权利。 BMS与Systimmune的双特异性抗体ADC疗法名为“伊扎布伦”（成分名：伊扎隆塔姆布伦齐特坎），已于今年6月在中国获批用于“复发性、转移性鼻咽癌的三线治疗”。这是双特异性抗体ADC新药首次获得上市许可。 19日，针对小细胞肺癌患者开展的中国III期临床试验也取得成功，为未来双特异性抗体ADC市场前景带来了曙光。

伊扎布伦是一种同时靶向EGFR和HER3的ADC，属于在单个抗体分子内可识别两个不同靶点的“双特异性抗体”。其结构中还结合了基于拓扑异构酶抑制剂（TOP1）的载药。

在韩国，ABL Bio被视为最具代表性的双特异性抗体ADC开发企业。ABL Bio目前正在美国推进其双特异性抗体ADC主要管线“ABL206”和“ABL209”的I期临床试验。 今年5月，该公司完成了I期临床试验的首例患者给药；7月，其与美国生物技术公司NovaBridge Biosciences共同开发的“PD-L1·4-1BB”靶向双特异性抗体“ABL503”获得了I期临床试验方案变更批准。 ABL Bio正基于双特异性抗体平台“Grabody”等，开发多种处于非临床及临床阶段的管线。

利加凯姆生物也积极投身于双特异性抗体ADC的开发。该公司正在开发同时靶向CD20和CD22的双特异性抗体ADC“LCB36”，计划于明年正式进入临床阶段。 利加凯姆生物的优势在于连接抗体与有效载荷的连接子技术，该公司计划利用这一优势，开发将多个有效载荷连接到单个抗体上的双有效载荷技术。

三星生物制药（Samsung Bioepis）于去年10月与中国生物技术企业Frontline BioPharma携手，共同开展双特异性抗体ADC的研发。Frontline BioPharma是一家专注于双特异性抗体和双有效载荷技术研发的企业，三星生物制药已获得其两款在研管线的共同开发权。 三星生物制药于2023年与IntuCell签署协议，决定共同开发共计5种ADC，其中针对1种——截至今年7月正在进行全球Ⅰ期临床试验的Nectin-4蛋白靶向实体瘤治疗候选药物“SBE303”——已签署正式合同。

“靶点·有效载荷”组合与资本实力是关键

业内有观点认为，正如IntuCell所指出的那样，很难断言双特异性抗体ADC就一定更高效。要使两个抗体的结合效果翻倍，必须进行精细的结构设计，而以现有技术而言，这很难轻易实现。

一位业内人士表示：“对于ADC而言，如何控制毒性药物是最关键的，仅就目前的单抗ADC而言，仍有许多领域需要进一步开发”，并指出：“更何况，若对双特异性抗体或双有效载荷技术一味持乐观态度，似乎有些勉强。”

不过，鉴于全球大型制药公司纷纷涌入这一市场，也有观点认为，韩国企业若要在全球市场中确保竞争力，就必须积极投入研发。

另一位业内人士指出：“将两个抗体连接起来，再接上多种药物，产生较高毒性是理所当然的”，但他同时强调：“如何控制这一点才是技术所在，而如何创造出合适的组合则是亟待解决的课题。”他接着补充道：“这并非因为目前尚未见效就可放弃研发的领域，而是必须克服的问题。”

最终，也有评价认为，由于这是需要大规模资本投入的领域，IntuCell才采取了“选择与集中”的战略。另一位业内人士表示：“抗体、连接子、有效载荷等构成ADC的三大要素中，没有一个是不重要的”，并指出：“必须通过多样化组合这三者来产出成果，而这需要不小的资本投入。” 他还表示：“否则就必须收购已开发的专利技术来继续研发，但这对规模较小的企业来说似乎也并非易事。”