[E-DailyMinji Son 记者] 针对NATURECELL CO.,LTD.(007390)的退行性膝关节炎干细胞治疗药物“JointStem”，韩国和美国监管机构的判断存在分歧。 韩国食品药品安全处基于临床试验中确认的疗效是否对实际患者具有充分意义这一标准，驳回了该产品的上市许可申请。相反，美国食品药品监督管理局（FDA）则评估了该产品是否具备进一步开发的潜力，将其指定为再生医学先进疗法（RMAT）和创新疗法（BT）。
据5日制药及生物技术行业消息，NatureCell公司近期已向美国FDA申请就“JointStem”的生物制品许可申请（BLA）举行预备会议。新药申请预备会议更接近于一项事先核查程序，旨在确认审查所需资料是否准备充分。其目的是减少因资料不齐导致申请被拒或被要求进行大规模补充的情况。
JointStem是一种从患者脂肪组织中提取成年干细胞进行培养，随后单次注射入膝关节腔的退行性膝关节炎治疗药物。主要针对人工关节置换术前阶段的重度退行性关节炎患者。
NatureCell方面表示，在完成韩国国内III期临床试验后，无需进行额外临床试验即可提交JointStem的生物制品许可申请（BLA）。
NatureCell相关人士解释道：“（国内III期临床试验结束后）没有进一步的临床试验要求，且已与FDA预先分享了申请后可能出现的审查要点”，并表示：“由于III期临床试验是以韩国患者为对象进行的，我们事先讨论了将其应用于美国患者是否存在问题，并明确指出在科学上不存在问题。”
（图表=生成式AI）
韩国的III期临床试验以261名符合膝骨关节炎严重程度3级标准的患者为对象进行。患者接受了JointStem或安慰剂治疗，研究人员在6个月后对比了疼痛和关节功能的改善程度。
结果显示，用于评估疼痛的视觉模拟量表（VAS）在JointStem治疗组中平均改善了25.2分。 安慰剂组的改善幅度为15.5分。在综合评估关节疼痛、僵硬感及日常生活活动能力的症状评估指数（WOMAC）方面，JointStem组也改善了21.7分，高于安慰剂组的14.3分。由于VAS和WOMAC两项指标中，JointStem组均较安慰剂组呈现出具有统计学意义的显著改善，因此主要评估指标已达成。
统计学显著性意味着观察到的差异由偶然因素造成的可能性较小。而临床显著性则考察该差异是否大到足以让实际患者切身感受到，且作为治疗药物是否具有实质意义。
韩国食品药品安全处和中央药事审议委员会提出质疑：即使JointStem满足了一级评估指标，其与安慰剂组在改善幅度上的差异是否足以获得最终药品许可。他们认为，即便确保了统计学显著性，仍需从临床显著性的角度审视，确认其是否具有优于现有治疗药物的疗效，从而达到批准上市的标准。
NatureCell方面一直主张，在衡量症状改善达到一定水平以上患者比例的最小临床重要差异（MCID）分析中，JointStem组也显示出比安慰剂组更高的反应率。不过，在韩国的审查过程中，也有观点指出该分析属于在确认临床结果后追加的回顾性分析。
围绕结构性改善也存在争议。在韩国III期临床试验中，对6个月后的磁共振成像（MRI）结果进行比较后发现，JointStem组与安慰剂组在软骨缺损变化方面未显示出显著差异。因此，韩国III期临床试验中最显著的效果被评估为疼痛缓解和关节功能改善，而非软骨再生。 韩国食品药品安全处据此判断，目前尚无充分证据表明JointStem能改善退行性关节炎的结构性进展，且其症状改善效果是否达到足以支持产品许可的临床意义水平，仍需进一步审查。
NatureCell对食品药品安全处的药品许可驳回决定提出异议并提起行政诉讼，首尔行政法院上月裁定撤销食品药品安全处的驳回决定。法庭认为，尽管根据预先制定的临床计划，在一级评估指标中已确认具有统计学显著性，但食品药品安全处实际上要求该药物必须优于现有治疗药物，此要求过于苛刻。
不过，由于食品药品安全处对一审判决提出上诉，韩国国内的药品许可程序很可能再次陷入长期拖延。
RMAT是一项针对严重疾病的再生医学治疗药物，旨在支持那些在初期临床数据中显示出有望解决未满足医疗需求的候选物质的开发。BT则针对在临床重要指标上较现有疗法显示出显著改善潜力的治疗药物，扩大与FDA的协商范围，并支持加快开发和审查程序。
这两项指定都具有积极意义，因为这意味着可以与FDA就临床设计、许可资料构成及审查策略进行密切协商。虽然这并不意味着最终获得产品许可，但被普遍评价为作为快速开发对象，其潜力得到了高度认可。
NatureCell认为，在韩国III期临床试验中确认的疼痛缓解和功能改善效果，以及长期随访观察中显示的疗效持久性，对获得FDA指定起到了积极作用。
NatureCell相关人士表示：“通过III期临床试验，已证实了药效和安全性；5年随访观察则证明了疗效和安全性的持续性。”他还指出：“这些结果是同类平台或相同适应症中尚未报告的重要成果，我们认为这一事实也为FDA的判断提供了依据。”
实际上，NatureCell还将针对IIb期临床试验患者进行的5年随访结果作为美国获批策略的依据。虽然该研究存在规模较小且为JointStem单组研究的局限性，但据解释，其仍可作为证明治疗效果可持续性的辅助依据。
研究团队对在IIb期临床试验中接受高剂量JointStem治疗的12名患者中，参与随访的11名患者进行了为期5年的疼痛、关节功能、安全性及影像学变化的观察。 结果显示，用于评估疼痛的VAS评分和用于评估关节功能的WOMAC总分在给药6个月后显著改善，且这种改善一直持续到第5年。5年间未报告与JointStem相关的严重不良反应、死亡或恶性肿瘤，且在随访对象中，也没有患者对该膝关节接受过人工关节置换术等手术。
NatureCell解释称，在韩国国内引发争议的临床显著性及MRI影像中是否存在结构改善等问题，在美国的审批策略中并非核心争议点。
NatureCell相关人士表示：“FDA认为，作为主要临床指标的WOMAC和VAS在设计时已体现临床意义，因此通过确认统计学显著性即可评估症状改善的疗效”，并解释道：“结构改善是讨论疼痛或功能等症状改善以外的适应症时所需的临床指标，并非获得症状改善批准所必需的数据。”
随后，该负责人补充道：“在早期临床试验中，通过对接受JointStem治疗的患者进行关节内窥镜检查，已确认软骨再生，并已发表在国际学术期刊上。”
当然，公司所阐述的审批路径与FDA的最终裁决之间可能存在差异。虽然如公司所述，无需进行额外临床试验即可提交BLA，但在正式审查过程中，FDA仍有可能重新评估韩国临床数据对美国患者的适用性及治疗效果的显著程度，从而要求提供补充资料或开展补充临床试验。
曾长期在FDA负责审查工作的专家表示：“仅凭韩国国内III期临床试验结果向美国FDA提交BLA在制度上是可行的”，但他同时指出：“需要有证据证明在韩国患者中确认的有效性和安全性同样适用于美国患者；此外，根据治疗效果的大小及种族差异等因素，FDA可能会要求进行补充临床试验，因此事前协商至关重要。”
据5日制药及生物技术行业消息，NatureCell公司近期已向美国FDA申请就“JointStem”的生物制品许可申请（BLA）举行预备会议。新药申请预备会议更接近于一项事先核查程序，旨在确认审查所需资料是否准备充分。其目的是减少因资料不齐导致申请被拒或被要求进行大规模补充的情况。
JointStem是一种从患者脂肪组织中提取成年干细胞进行培养，随后单次注射入膝关节腔的退行性膝关节炎治疗药物。主要针对人工关节置换术前阶段的重度退行性关节炎患者。
NatureCell方面表示，在完成韩国国内III期临床试验后，无需进行额外临床试验即可提交JointStem的生物制品许可申请（BLA）。
NatureCell相关人士解释道：“（国内III期临床试验结束后）没有进一步的临床试验要求，且已与FDA预先分享了申请后可能出现的审查要点”，并表示：“由于III期临床试验是以韩国患者为对象进行的，我们事先讨论了将其应用于美国患者是否存在问题，并明确指出在科学上不存在问题。”
虽满足主要指标，但韩国方面质疑“疗效大小”尽管如此，JointStem仍未能在韩国获得药品许可，原因在于韩国食品药品安全处与该公司在“已确认的药效是否对患者具有足够意义”这一问题上存在分歧。
韩国的III期临床试验以261名符合膝骨关节炎严重程度3级标准的患者为对象进行。患者接受了JointStem或安慰剂治疗，研究人员在6个月后对比了疼痛和关节功能的改善程度。
结果显示，用于评估疼痛的视觉模拟量表（VAS）在JointStem治疗组中平均改善了25.2分。 安慰剂组的改善幅度为15.5分。在综合评估关节疼痛、僵硬感及日常生活活动能力的症状评估指数（WOMAC）方面，JointStem组也改善了21.7分，高于安慰剂组的14.3分。由于VAS和WOMAC两项指标中，JointStem组均较安慰剂组呈现出具有统计学意义的显著改善，因此主要评估指标已达成。
统计学显著性意味着观察到的差异由偶然因素造成的可能性较小。而临床显著性则考察该差异是否大到足以让实际患者切身感受到，且作为治疗药物是否具有实质意义。
韩国食品药品安全处和中央药事审议委员会提出质疑：即使JointStem满足了一级评估指标，其与安慰剂组在改善幅度上的差异是否足以获得最终药品许可。他们认为，即便确保了统计学显著性，仍需从临床显著性的角度审视，确认其是否具有优于现有治疗药物的疗效，从而达到批准上市的标准。
NatureCell方面一直主张，在衡量症状改善达到一定水平以上患者比例的最小临床重要差异（MCID）分析中，JointStem组也显示出比安慰剂组更高的反应率。不过，在韩国的审查过程中，也有观点指出该分析属于在确认临床结果后追加的回顾性分析。
围绕结构性改善也存在争议。在韩国III期临床试验中，对6个月后的磁共振成像（MRI）结果进行比较后发现，JointStem组与安慰剂组在软骨缺损变化方面未显示出显著差异。因此，韩国III期临床试验中最显著的效果被评估为疼痛缓解和关节功能改善，而非软骨再生。 韩国食品药品安全处据此判断，目前尚无充分证据表明JointStem能改善退行性关节炎的结构性进展，且其症状改善效果是否达到足以支持产品许可的临床意义水平，仍需进一步审查。
NatureCell对食品药品安全处的药品许可驳回决定提出异议并提起行政诉讼，首尔行政法院上月裁定撤销食品药品安全处的驳回决定。法庭认为，尽管根据预先制定的临床计划，在一级评估指标中已确认具有统计学显著性，但食品药品安全处实际上要求该药物必须优于现有治疗药物，此要求过于苛刻。
不过，由于食品药品安全处对一审判决提出上诉，韩国国内的药品许可程序很可能再次陷入长期拖延。
美国FDA授予RMAT·BT指定资格另一方面，
美国FDA基于韩国国内的III期临床试验及长期随访数据等，将Jointstem指定为RMAT和
BT。如果说韩国食品药品安全处严格判断了仅凭现阶段的数据是否足以批准该药品上市，那么FDA则认为，基于在疼痛缓解、功能改善及长期持续性方面所确认的潜力，该药物值得获得快速支持以推进后续开发。
RMAT是一项针对严重疾病的再生医学治疗药物，旨在支持那些在初期临床数据中显示出有望解决未满足医疗需求的候选物质的开发。BT则针对在临床重要指标上较现有疗法显示出显著改善潜力的治疗药物，扩大与FDA的协商范围，并支持加快开发和审查程序。
这两项指定都具有积极意义，因为这意味着可以与FDA就临床设计、许可资料构成及审查策略进行密切协商。虽然这并不意味着最终获得产品许可，但被普遍评价为作为快速开发对象，其潜力得到了高度认可。
NatureCell认为，在韩国III期临床试验中确认的疼痛缓解和功能改善效果，以及长期随访观察中显示的疗效持久性，对获得FDA指定起到了积极作用。
NatureCell相关人士表示：“通过III期临床试验，已证实了药效和安全性；5年随访观察则证明了疗效和安全性的持续性。”他还指出：“这些结果是同类平台或相同适应症中尚未报告的重要成果，我们认为这一事实也为FDA的判断提供了依据。”
实际上，NatureCell还将针对IIb期临床试验患者进行的5年随访结果作为美国获批策略的依据。虽然该研究存在规模较小且为JointStem单组研究的局限性，但据解释，其仍可作为证明治疗效果可持续性的辅助依据。
研究团队对在IIb期临床试验中接受高剂量JointStem治疗的12名患者中，参与随访的11名患者进行了为期5年的疼痛、关节功能、安全性及影像学变化的观察。 结果显示，用于评估疼痛的VAS评分和用于评估关节功能的WOMAC总分在给药6个月后显著改善，且这种改善一直持续到第5年。5年间未报告与JointStem相关的严重不良反应、死亡或恶性肿瘤，且在随访对象中，也没有患者对该膝关节接受过人工关节置换术等手术。
NatureCell解释称，在韩国国内引发争议的临床显著性及MRI影像中是否存在结构改善等问题，在美国的审批策略中并非核心争议点。
NatureCell相关人士表示：“FDA认为，作为主要临床指标的WOMAC和VAS在设计时已体现临床意义，因此通过确认统计学显著性即可评估症状改善的疗效”，并解释道：“结构改善是讨论疼痛或功能等症状改善以外的适应症时所需的临床指标，并非获得症状改善批准所必需的数据。”
随后，该负责人补充道：“在早期临床试验中，通过对接受JointStem治疗的患者进行关节内窥镜检查，已确认软骨再生，并已发表在国际学术期刊上。”
当然，公司所阐述的审批路径与FDA的最终裁决之间可能存在差异。虽然如公司所述，无需进行额外临床试验即可提交BLA，但在正式审查过程中，FDA仍有可能重新评估韩国临床数据对美国患者的适用性及治疗效果的显著程度，从而要求提供补充资料或开展补充临床试验。
曾长期在FDA负责审查工作的专家表示：“仅凭韩国国内III期临床试验结果向美国FDA提交BLA在制度上是可行的”，但他同时指出：“需要有证据证明在韩国患者中确认的有效性和安全性同样适用于美国患者；此外，根据治疗效果的大小及种族差异等因素，FDA可能会要求进行补充临床试验，因此事前协商至关重要。”
