[E-DailyKim Seung-kwon 记者] “骨关节炎治疗药物仅靠缓解疼痛是不够的。还必须能够修复受损的关节结构、减轻炎症，并切实证明患者疼痛减轻且活动能力得到改善。”
ICM公司代表金大元如此阐述了骨关节炎基因治疗候选药物“ICM-203”的开发目标。 核心在于疾病修饰型骨关节炎治疗药物（DMOAD）。这一概念超越了仅暂时缓解疼痛的治疗方式，旨在延缓或改善软骨和滑膜等关节结构的恶化，并使这些变化最终转化为疼痛减轻和功能恢复。Pharm Daily采访了金大元代表，通过ICM的临床数据了解了该公司的未来商业计划。
ICM首席执行官金大元
骨关节炎患者数量众多，但治疗选择却十分有限。在止痛药、抗炎药、关节腔注射和人工关节手术之间，仍存在巨大的治疗空白。特别是，目前尚无任何一种DMOAD能同时证明可改善关节结构、缓解疼痛并恢复功能，从而获得主要监管机构的批准。
ICM正致力于通过基于AAV（腺相关病毒）的单次基因治疗药物来填补这一空白。ICM-203是将参与软骨细胞存活和分化的转录因子“Nkx3.2-D2”装载到AAV中，并通过单次注射至膝关节腔的方式进行治疗。 金代表表示：“我们确认了骨关节炎患者关节中，对软骨健康至关重要的Nkx3.2水平下降的现象”，并指出：“ICM-203正是通过设计来弥补缺失的功能，从而抑制软骨钙化和细胞凋亡，并同时调节滑膜炎症。”
ICM在澳大利亚针对中度膝骨关节炎患者开展了ICM-203的I/IIa期临床试验。研究人员向Kellgren-Lawrence（KL）分级为2～3级的患者进行了一次关节腔内给药，随后在52周内对其安全性及有效性进行了观察。
公司公布的主要分析数据包括安慰剂组3例、低剂量组3例及中剂量组2例。由于样本量较小，目前尚无法判断其统计学显著性。不过，疼痛和功能指标与基于MRI的结构指标呈现出相同的变化趋势，这一点值得关注。
在第52周时，作为骨关节炎评估指标的WOMAC评分在安慰剂组中较基线平均恶化了0.7分。相反，低剂量组改善了13.3分，中剂量组改善了17.5分。WOMAC评分越低，意味着疼痛、僵硬和身体功能改善程度越高。
用于评估疼痛强度的NRS以及膝关节损伤与骨关节炎结果评分（KOOS）也呈现出相似的趋势。研究还观察到，随着剂量增加，改善幅度也随之增大的趋势。
金代表表示：“由于患者数量不多，目前尚无法讨论p值”，但他补充道：“尽管如此，在WOMAC、疼痛和功能指标方面，仍一致呈现出剂量依赖性的趋势。作为初期临床试验中可确认的信号，我认为这非常令人鼓舞。”
结构评估也是ICM-203的差异化亮点。ICM公司并未采用简单的X光检查，而是运用了MRI骨关节炎膝关节评分（MOAKS）。通过MRI追踪了全层软骨缺失、骨髓病变、关节积液、滑膜炎等关节内部的实际变化。
在中剂量组中，全层软骨缺失评分和滑膜炎评分均得到改善。将软骨缺失与滑膜炎变化量相加得出的复合骨关节炎负担评分显示：安慰剂组平均恶化0.3分，低剂量组改善0.3分，中剂量组改善3.5分。
金代表强调：“仅凭患者报告的疼痛和功能改善结果，尚难以断言其为DMOAD”，并指出：“最重要的是，MRI显示软骨和滑膜炎同时得到改善，且这些变化与疼痛、功能指标呈现出一致的改善趋势。” 他接着补充道：“我们确认了动物实验中观察到的软骨保护与修复、炎症调控以及疼痛和步态改善的趋势，在人体中也有可能延续”，并表示：“我们将继续进行验证，以确认该药物能否成为全球首个DMOAD成功案例。”
ICM研发管线现状（资料来源：ICM）
ICM的下一阶段是国内扩展临床试验。该公司已向韩国食品药品安全处提交了以世卫医院和首尔圣母医院为中心、规模为24人的国内临床试验计划（IND）。若获批准，目标是在年内对首名患者进行给药。
国内临床试验计划采用开放标签方式进行，分别将8名受试者分配至低、中、高剂量组。与澳大利亚临床试验设置安慰剂组不同，该策略旨在实时积累接受药物治疗患者的临床数据。
金代表表示：“全球制药公司虽然在看到澳大利亚的初期数据后认可其潜力，但普遍认为仅凭较少的患者数量很难进行大规模技术转让。”他补充道：“若能在韩国再增加24名患者的数据，就能更快地证明剂量反应以及结构和疼痛改善的一致性。”
他接着解释道：“双盲临床试验必须等到所有患者完成给药和随访后才能确认数据”，并表示：“此次采用开放标签设计，以便在数据积累的同时就能与全球制药公司进行讨论。这是为了提前技术转让决策时点而做出的选择。”
骨关节炎治疗药物的研发一直面临着“安慰剂效应”这一高墙的阻碍。实际上，科隆组织基因公司的TG-C在美国III期临床试验的首项试验中虽显示出疼痛和功能改善的趋势，但在12个月时点的VAS和WOMAC联合主要评估指标上，未能获得相较于安慰剂的统计学显著性。 VAS评分方面，TG-C组下降38.7分，安慰剂组下降39.2分；WOMAC总分分别下降27.61分和26.54分。这一案例充分说明了在骨关节炎治疗药物开发中，控制大规模安慰剂反应是多么困难。
ICM正通过同步提供结构性指标的策略尝试实现差异化。金代表表示：“如果仅凭症状来判断骨关节炎，可能会受到安慰剂效应的影响”，并指出：“如果能通过MRI客观地积累软骨和滑膜炎的变化数据，就能更清晰地说明治疗药物对疾病的控制潜力。”
宠物用药物也是中长期的增长支柱。ICM已完成向全球知名动物医疗企业Z公司技术转让的犬类骨关节炎治疗药物“ICM-502”的初步疗效试验动物实验。目前正在进行组织病理学等事后分析。公司预计，若明年第一季度疗效结果积极，Z公司将行使期权，公司也将据此获得额外的里程碑付款。
金代表表示：“ICM-502是与人类治疗药物不同的业务支柱”，并指出：“兽药的研发周期相对比人类药品更短。一旦技术转让和商业化落地，将有助于公司建立稳定的现金流。”
关于首次公开募股（IPO），公司将在积累足够国内临床数据后重新审议。金代表表示：“与其仓促上市，不如等待ICM-203的临床价值更加明确之时”，并指出：“如果国内患者数据能重现与澳大利亚临床试验相同的趋势，那么技术转让和企业价值都将迎来新的转折点。”
ICM公司代表金大元如此阐述了骨关节炎基因治疗候选药物“ICM-203”的开发目标。 核心在于疾病修饰型骨关节炎治疗药物（DMOAD）。这一概念超越了仅暂时缓解疼痛的治疗方式，旨在延缓或改善软骨和滑膜等关节结构的恶化，并使这些变化最终转化为疼痛减轻和功能恢复。Pharm Daily采访了金大元代表，通过ICM的临床数据了解了该公司的未来商业计划。
单次给药52周后，疼痛与MRI结果同步改善的迹象
骨关节炎患者数量众多，但治疗选择却十分有限。在止痛药、抗炎药、关节腔注射和人工关节手术之间，仍存在巨大的治疗空白。特别是，目前尚无任何一种DMOAD能同时证明可改善关节结构、缓解疼痛并恢复功能，从而获得主要监管机构的批准。
ICM正致力于通过基于AAV（腺相关病毒）的单次基因治疗药物来填补这一空白。ICM-203是将参与软骨细胞存活和分化的转录因子“Nkx3.2-D2”装载到AAV中，并通过单次注射至膝关节腔的方式进行治疗。 金代表表示：“我们确认了骨关节炎患者关节中，对软骨健康至关重要的Nkx3.2水平下降的现象”，并指出：“ICM-203正是通过设计来弥补缺失的功能，从而抑制软骨钙化和细胞凋亡，并同时调节滑膜炎症。”
ICM在澳大利亚针对中度膝骨关节炎患者开展了ICM-203的I/IIa期临床试验。研究人员向Kellgren-Lawrence（KL）分级为2～3级的患者进行了一次关节腔内给药，随后在52周内对其安全性及有效性进行了观察。
公司公布的主要分析数据包括安慰剂组3例、低剂量组3例及中剂量组2例。由于样本量较小，目前尚无法判断其统计学显著性。不过，疼痛和功能指标与基于MRI的结构指标呈现出相同的变化趋势，这一点值得关注。
在第52周时，作为骨关节炎评估指标的WOMAC评分在安慰剂组中较基线平均恶化了0.7分。相反，低剂量组改善了13.3分，中剂量组改善了17.5分。WOMAC评分越低，意味着疼痛、僵硬和身体功能改善程度越高。
用于评估疼痛强度的NRS以及膝关节损伤与骨关节炎结果评分（KOOS）也呈现出相似的趋势。研究还观察到，随着剂量增加，改善幅度也随之增大的趋势。
金代表表示：“由于患者数量不多，目前尚无法讨论p值”，但他补充道：“尽管如此，在WOMAC、疼痛和功能指标方面，仍一致呈现出剂量依赖性的趋势。作为初期临床试验中可确认的信号，我认为这非常令人鼓舞。”
结构评估也是ICM-203的差异化亮点。ICM公司并未采用简单的X光检查，而是运用了MRI骨关节炎膝关节评分（MOAKS）。通过MRI追踪了全层软骨缺失、骨髓病变、关节积液、滑膜炎等关节内部的实际变化。
在中剂量组中，全层软骨缺失评分和滑膜炎评分均得到改善。将软骨缺失与滑膜炎变化量相加得出的复合骨关节炎负担评分显示：安慰剂组平均恶化0.3分，低剂量组改善0.3分，中剂量组改善3.5分。
金代表强调：“仅凭患者报告的疼痛和功能改善结果，尚难以断言其为DMOAD”，并指出：“最重要的是，MRI显示软骨和滑膜炎同时得到改善，且这些变化与疼痛、功能指标呈现出一致的改善趋势。” 他接着补充道：“我们确认了动物实验中观察到的软骨保护与修复、炎症调控以及疼痛和步态改善的趋势，在人体中也有可能延续”，并表示：“我们将继续进行验证，以确认该药物能否成为全球首个DMOAD成功案例。”
韩国24人开放标签试验……“缩短说服大型制药公司所需的时间”
ICM的下一阶段是国内扩展临床试验。该公司已向韩国食品药品安全处提交了以世卫医院和首尔圣母医院为中心、规模为24人的国内临床试验计划（IND）。若获批准，目标是在年内对首名患者进行给药。
国内临床试验计划采用开放标签方式进行，分别将8名受试者分配至低、中、高剂量组。与澳大利亚临床试验设置安慰剂组不同，该策略旨在实时积累接受药物治疗患者的临床数据。
金代表表示：“全球制药公司虽然在看到澳大利亚的初期数据后认可其潜力，但普遍认为仅凭较少的患者数量很难进行大规模技术转让。”他补充道：“若能在韩国再增加24名患者的数据，就能更快地证明剂量反应以及结构和疼痛改善的一致性。”
他接着解释道：“双盲临床试验必须等到所有患者完成给药和随访后才能确认数据”，并表示：“此次采用开放标签设计，以便在数据积累的同时就能与全球制药公司进行讨论。这是为了提前技术转让决策时点而做出的选择。”
骨关节炎治疗药物的研发一直面临着“安慰剂效应”这一高墙的阻碍。实际上，科隆组织基因公司的TG-C在美国III期临床试验的首项试验中虽显示出疼痛和功能改善的趋势，但在12个月时点的VAS和WOMAC联合主要评估指标上，未能获得相较于安慰剂的统计学显著性。 VAS评分方面，TG-C组下降38.7分，安慰剂组下降39.2分；WOMAC总分分别下降27.61分和26.54分。这一案例充分说明了在骨关节炎治疗药物开发中，控制大规模安慰剂反应是多么困难。
ICM正通过同步提供结构性指标的策略尝试实现差异化。金代表表示：“如果仅凭症状来判断骨关节炎，可能会受到安慰剂效应的影响”，并指出：“如果能通过MRI客观地积累软骨和滑膜炎的变化数据，就能更清晰地说明治疗药物对疾病的控制潜力。”
宠物用药物也是中长期的增长支柱。ICM已完成向全球知名动物医疗企业Z公司技术转让的犬类骨关节炎治疗药物“ICM-502”的初步疗效试验动物实验。目前正在进行组织病理学等事后分析。公司预计，若明年第一季度疗效结果积极，Z公司将行使期权，公司也将据此获得额外的里程碑付款。
金代表表示：“ICM-502是与人类治疗药物不同的业务支柱”，并指出：“兽药的研发周期相对比人类药品更短。一旦技术转让和商业化落地，将有助于公司建立稳定的现金流。”
关于首次公开募股（IPO），公司将在积累足够国内临床数据后重新审议。金代表表示：“与其仓促上市，不如等待ICM-203的临床价值更加明确之时”，并指出：“如果国内患者数据能重现与澳大利亚临床试验相同的趋势，那么技术转让和企业价值都将迎来新的转折点。”
