[E-DailyNA EUN-KYUNG 记者] #G2G Bio新近获得了每月一次给药的多奈哌齐长效注射剂GB-5001的280毫克高剂量重复给药数据。 继上月公布的国内I期临床试验中140毫克重复给药结果后，此次研究证实，在280毫克剂量下，每4周给药一次时，该药物仍能保持稳定的血药浓度和良好的耐受性。鉴于与阿瑞西普（Aricept）5毫克和10毫克剂量分别对应的GB-5001低剂量和高剂量候选药物方案已趋于明确，这有望为后续获批临床试验的设计提供依据。
G2G Bio总部全景（图片来源：G2G Bio）
公司方面解释称，即使在280毫克的重复给药方案下，第3至4次给药时血药浓度也已达到稳定状态，并确认了良好的耐受性，且未出现重大安全性问题。 此前，G2G Bio曾于8月27日公布了针对韩国健康受试者、以4周为间隔重复给药4次、每次140毫克GB-5001的I期临床试验结果。该试验同样在第3至4次给药时达到了稳态，且未发生严重不良事件或因不良事件导致的中途退出者。
在加拿大的单次给药临床试验、韩国的重复给药临床试验以及印度尼西亚的试点研究中，均观察到药物暴露量随剂量增加而变化以及长期释放的总体药代动力学趋势。 在每月一次的重复给药方案中，从第三次给药开始，血药浓度便维持在一定范围内。这一结果表明，该药物在避免体内过度蓄积的同时，有望维持稳定的血药浓度。一般而言，减少血药浓度在一天内的大幅波动，有助于稳定维持药效，并降低因血药浓度急剧升高而可能引发的副作用。
J2J Bio相关人士表示：“痴呆症患者每天规律服药并不容易，且据称贴片制剂因皮肤副作用等问题，患者依从性也不高”，并称“每月一次的注射方式将成为能够同时减轻患者和照护者用药管理负担的替代方案”。
G2G Bio解释称，GB-5001 140毫克和280毫克剂量的平均血中浓度，分别与口服阿瑞西普5毫克和10毫克的治疗浓度范围处于相似水平。 这是对健康成年男性进行直接重复给药后测得的多奈哌齐血中浓度结果。不过，血中浓度的相似性并不意味着在阿尔茨海默病患者身上也能产生同等程度的认知功能改善效果。特别是280毫克剂量属于非正式临床试验的试点研究结果，因此需要在后续的许可临床试验中再次确认。
Boryung(003850)推出的多奈哌齐成分口服型痴呆症治疗药“多门塔克”（左）以及Celltrion(068270)与Icure Pharmaceutical Incorporation(175250)共同开发的含多奈哌齐成分贴片制剂“多奈里昂贴片”（右）（图片来源：各公司）
多奈哌齐是一种通过抑制大脑中神经递质乙酰胆碱的分解，从而缓解记忆力和认知功能下降症状的药物。由日本卫材和美国辉瑞共同开发的“阿瑞西普”（Aricept）于1996年在美国首次获批，目前广泛用于治疗从轻度到重度的阿尔茨海默病。 虽然无法消除病因或阻止病情进展，但其优势在于已使用约30年，积累了大量关于有效性和安全性的数据。
虽然出现了“莱克姆比”和“基顺拉”等通过清除β-淀粉样蛋白来延缓阿尔茨海默病进展的治疗药物，但它们并不能立即取代多奈哌齐。 莱克姆比和基顺拉的主要适用对象是已确诊存在淀粉样蛋白病理的轻度认知障碍患者或早期阿尔茨海默病患者，而多奈哌齐也可用于中度至重度患者。 在雷凯姆比的临床试验中，也允许与多奈哌齐等现有症状缓解药物稳定联用。这意味着疾病控制治疗药物可延缓疾病进展，而多奈哌齐则用于控制症状，二者可采用这种方式联用。
特别是，由于莱克姆比和基顺拉存在因脑水肿或微出血而引发的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险，因此需要在给药前后进行磁共振成像（MRI）检查。美国食品药品监督管理局（FDA）已在两款产品的批准说明中添加了关于ARIA的框式警告。相比之下，多奈哌齐虽有恶心、呕吐、腹泻和心动过缓等副作用，但通过长期的处方经验，其风险管理方法已然确立。
因此，全球多奈哌齐市场预计在短期内仍将保持增长。全球市场调研机构Research and Markets预测，全球多奈哌齐市场规模将从2025年的10.4亿美元（约1.4万亿韩元）增长至2026年的10.9亿美元（约1.47万亿韩元）， 2030年将达到13亿美元（约1.8万亿韩元），年均增长率预计为4.5%。预计老龄化导致的患者数量增加，以及无法使用疾病控制治疗药物、需联合用药的患者需求，将支撑市场发展。
目前国内外尚无已商业化的每月一次多奈哌齐注射剂。目前公开进入临床阶段的候选药物中，以G2G Bio的GB-5001以及Inventage Lab Inc.(389470)·CHONGKUNDANG(185750)的IVL3003为代表。这两种候选药物均采用将多奈哌齐封装在可生物降解微粒中，使其在一个月内缓慢释放的方式。
IVL3003已在澳大利亚针对62名健康受试者开展了I/II期临床试验，其中将口服阿瑞西普（Aricept）重复给药组纳入了对照组。Inventige Lab于今年4月在美国神经科学学会上宣布，IVL3003给药后血药浓度可维持4周以上，且乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制作用可持续28天。 该药物目前正在开发皮下注射（SC）剂型，并已由钟根堂公司获得技术转让。Inventige Lab还正在单独开发一种3个月长效多奈哌齐注射剂IVL2008，目前处于非临床阶段。
GB-5001在加拿大临床试验中采用肌内注射（IM）给药，而在韩国临床试验中则同时评估了肌内注射和皮下注射两种给药方式。G2G Bio最终确定将肌内注射作为该药物的商业化剂型。 该公司强调，在单次给药后，实际以4周间隔重复给药即可达到稳态，并已确定了可对应阿瑞西普5·10毫克剂量的140·280毫克候选剂量。不过，由于两款候选药物的临床设计、剂量、对照组及评估指标均不相同，仅凭已公开的结果难以判断孰优孰劣。
G2G Bio尚未向韩国食品药品安全处提交后续许可临床试验计划。该公司也未透露是否将基于此次结果开展II期临床试验，还是直接设计以获批为目的的关键性临床试验。关键在于，韩国食品药品安全处将GB-5001与口服安理申的血药浓度相似性作为临床有效性的桥接依据，认可到何种程度。 如果能以此替代部分针对患者的有效性数据，就有可能缩减临床试验的规模和周期；但如果要求单独证明认知功能改善效果的非劣效性，研发周期和成本可能会增加。
G2G Bio相关人士表示 表示：“在韩国的140毫克重复给药临床试验和印度尼西亚的280毫克试点研究中，均获得了稳定的稳态药代动力学结果”，并称：“鉴于GB-5001的平均血药浓度维持在与阿瑞西普5毫克和10毫克治疗浓度范围相似的水平，我们将基于迄今为止获得的结果，着手准备下一阶段的临床试验。”
280毫克四次给药……为高剂量候选药物奠定基础据8日制药及生物技术行业消息，G2G Bio近期在印度尼西亚针对健康成年男性开展了一项试点研究，结果显示每4周间隔给药4次、每次280毫克的GB-5001。不过，此次研究并非正式的上市许可临床试验，而是为确定未来关键性临床试验的剂量和给药方案而进行的探索性研究。
公司方面解释称，即使在280毫克的重复给药方案下，第3至4次给药时血药浓度也已达到稳定状态，并确认了良好的耐受性，且未出现重大安全性问题。 此前，G2G Bio曾于8月27日公布了针对韩国健康受试者、以4周为间隔重复给药4次、每次140毫克GB-5001的I期临床试验结果。该试验同样在第3至4次给药时达到了稳态，且未发生严重不良事件或因不良事件导致的中途退出者。
在加拿大的单次给药临床试验、韩国的重复给药临床试验以及印度尼西亚的试点研究中，均观察到药物暴露量随剂量增加而变化以及长期释放的总体药代动力学趋势。 在每月一次的重复给药方案中，从第三次给药开始，血药浓度便维持在一定范围内。这一结果表明，该药物在避免体内过度蓄积的同时，有望维持稳定的血药浓度。一般而言，减少血药浓度在一天内的大幅波动，有助于稳定维持药效，并降低因血药浓度急剧升高而可能引发的副作用。
J2J Bio相关人士表示：“痴呆症患者每天规律服药并不容易，且据称贴片制剂因皮肤副作用等问题，患者依从性也不高”，并称“每月一次的注射方式将成为能够同时减轻患者和照护者用药管理负担的替代方案”。
G2G Bio解释称，GB-5001 140毫克和280毫克剂量的平均血中浓度，分别与口服阿瑞西普5毫克和10毫克的治疗浓度范围处于相似水平。 这是对健康成年男性进行直接重复给药后测得的多奈哌齐血中浓度结果。不过，血中浓度的相似性并不意味着在阿尔茨海默病患者身上也能产生同等程度的认知功能改善效果。特别是280毫克剂量属于非正式临床试验的试点研究结果，因此需要在后续的许可临床试验中再次确认。
即使进入莱克姆比时代，多奈哌齐的需求仍将持续
多奈哌齐是一种通过抑制大脑中神经递质乙酰胆碱的分解，从而缓解记忆力和认知功能下降症状的药物。由日本卫材和美国辉瑞共同开发的“阿瑞西普”（Aricept）于1996年在美国首次获批，目前广泛用于治疗从轻度到重度的阿尔茨海默病。 虽然无法消除病因或阻止病情进展，但其优势在于已使用约30年，积累了大量关于有效性和安全性的数据。
虽然出现了“莱克姆比”和“基顺拉”等通过清除β-淀粉样蛋白来延缓阿尔茨海默病进展的治疗药物，但它们并不能立即取代多奈哌齐。 莱克姆比和基顺拉的主要适用对象是已确诊存在淀粉样蛋白病理的轻度认知障碍患者或早期阿尔茨海默病患者，而多奈哌齐也可用于中度至重度患者。 在雷凯姆比的临床试验中，也允许与多奈哌齐等现有症状缓解药物稳定联用。这意味着疾病控制治疗药物可延缓疾病进展，而多奈哌齐则用于控制症状，二者可采用这种方式联用。
特别是，由于莱克姆比和基顺拉存在因脑水肿或微出血而引发的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险，因此需要在给药前后进行磁共振成像（MRI）检查。美国食品药品监督管理局（FDA）已在两款产品的批准说明中添加了关于ARIA的框式警告。相比之下，多奈哌齐虽有恶心、呕吐、腹泻和心动过缓等副作用，但通过长期的处方经验，其风险管理方法已然确立。
因此，全球多奈哌齐市场预计在短期内仍将保持增长。全球市场调研机构Research and Markets预测，全球多奈哌齐市场规模将从2025年的10.4亿美元（约1.4万亿韩元）增长至2026年的10.9亿美元（约1.47万亿韩元）， 2030年将达到13亿美元（约1.8万亿韩元），年均增长率预计为4.5%。预计老龄化导致的患者数量增加，以及无法使用疾病控制治疗药物、需联合用药的患者需求，将支撑市场发展。
G2G·Inventige Lab，月一次注射剂竞争多奈哌齐虽需每日服用，但实际适用对象却是记忆力和认知功能下降的患者。监护人需确认服药情况，且部分患者吞咽困难，因此对长效制剂的需求十分迫切。虽然已推出每周贴敷两次的多奈哌齐贴片剂，但皮肤刺激以及贴敷和更换带来的管理负担依然存在。
目前国内外尚无已商业化的每月一次多奈哌齐注射剂。目前公开进入临床阶段的候选药物中，以G2G Bio的GB-5001以及Inventage Lab Inc.(389470)·CHONGKUNDANG(185750)的IVL3003为代表。这两种候选药物均采用将多奈哌齐封装在可生物降解微粒中，使其在一个月内缓慢释放的方式。
IVL3003已在澳大利亚针对62名健康受试者开展了I/II期临床试验，其中将口服阿瑞西普（Aricept）重复给药组纳入了对照组。Inventige Lab于今年4月在美国神经科学学会上宣布，IVL3003给药后血药浓度可维持4周以上，且乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制作用可持续28天。 该药物目前正在开发皮下注射（SC）剂型，并已由钟根堂公司获得技术转让。Inventige Lab还正在单独开发一种3个月长效多奈哌齐注射剂IVL2008，目前处于非临床阶段。
GB-5001在加拿大临床试验中采用肌内注射（IM）给药，而在韩国临床试验中则同时评估了肌内注射和皮下注射两种给药方式。G2G Bio最终确定将肌内注射作为该药物的商业化剂型。 该公司强调，在单次给药后，实际以4周间隔重复给药即可达到稳态，并已确定了可对应阿瑞西普5·10毫克剂量的140·280毫克候选剂量。不过，由于两款候选药物的临床设计、剂量、对照组及评估指标均不相同，仅凭已公开的结果难以判断孰优孰劣。
G2G Bio尚未向韩国食品药品安全处提交后续许可临床试验计划。该公司也未透露是否将基于此次结果开展II期临床试验，还是直接设计以获批为目的的关键性临床试验。关键在于，韩国食品药品安全处将GB-5001与口服安理申的血药浓度相似性作为临床有效性的桥接依据，认可到何种程度。 如果能以此替代部分针对患者的有效性数据，就有可能缩减临床试验的规模和周期；但如果要求单独证明认知功能改善效果的非劣效性，研发周期和成本可能会增加。
G2G Bio相关人士表示 表示：“在韩国的140毫克重复给药临床试验和印度尼西亚的280毫克试点研究中，均获得了稳定的稳态药代动力学结果”，并称：“鉴于GB-5001的平均血药浓度维持在与阿瑞西普5毫克和10毫克治疗浓度范围相似的水平，我们将基于迄今为止获得的结果，着手准备下一阶段的临床试验。”
