[E-DailyKIM SAE-MI 记者]AprilBio Co.,Ltd.(397030)此前向隆德贝克（Lundbeck）技术出口的“APB-A1”（Lu AG22515）因未能证实其在甲状腺眼病（TED）治疗中达到预期临床效果，现正着手寻找新的适应症。鉴于过去曾有候选药物在经历临床试验失败或权利归还后，通过改变适应症而重获新生成为新药的先例，业界普遍认为APB-A1仍存有希望。
隆德维克2026年上半年财报中关于“APB-A1”（Lu AG22515）的内容（资料来源：隆德维克）
据生物医药行业20日消息，丹麦制药公司隆德维克近日在上半年业绩报告中表示，APB-A1在TED临床1b期试验中证实了甲状腺刺激激素（TSH）受体自身抗体水平下降，从而验证了其对CD40-CD40L通路的生物活性。但该公司评估认为，这种活性并未带来预期的临床疾病改善效果。 隆德贝克认为安全性与耐受性结果为后续开发提供了支持，因此决定探索CD40-CD40L通路更直接参与的其他适应症。
在韩国，韩美制药（HanmiPharm(128940)）的“Epinopegduotide”便是典型代表。韩美制药曾于2015年将该物质作为糖尿病和肥胖症治疗药物向杨森（Janssen）进行技术出口，后于2019年收回了相关权利。 此后，该公司将研发方向转向代谢异常相关脂肪性肝炎（MASH），并于2020年成功再次向美国默克（MSD）技术转让，获得1000万美元（约139亿韩元）签约金，以及最高8.6亿美元（约1.1993万亿韩元）的研发、获批及商业化里程碑付款。
美国生物技术公司Macrogenics开发的抗CD3抗体“Teplizumab”在1型糖尿病III期临床试验中未能达到主要终点，礼来公司因此终止了合作。此后，该公司将开发策略从治疗已确诊1型糖尿病的患者，转向延缓高危患者进入1型糖尿病第三阶段。 此后，普罗文森生物接手开发并获得了FDA批准，赛诺菲于2023年以约29亿美元（约4万亿韩元）收购了普罗文森生物。今年6月，该药还获批新增适应症，用于延缓近期被诊断为第3阶段1型糖尿病的儿童体内内源性胰岛素分泌的减少。
奥利尼亚制药公司的“伏克洛斯普林”也是作为非感染性葡萄膜炎治疗药物开发，但在III期临床试验中未能达到主要终点，导致其眼科疾病相关权益被合作伙伴Lux BioSciences收回。此后，该药物将适应症改为系统性红斑狼疮肾炎，并于2021年获得FDA批准。 在获批前夕的2020年，该公司还与大冢制药签署了开发及商业化协议，涵盖欧洲、日本等地区，协议条款包括5000万美元（约697亿韩元）的签约金，以及最高5000万美元的监管及医保里程碑付款。
HANALL BIOPHARMA CO.,LTD(009420)该公司开发的FcRn抑制剂“巴托克利单抗”在今年两项TED III期临床试验中均未达到主要终点。相反，此前在重症肌无力（MG）的III期临床试验中，该药物成功达到了主要终点。 鉴于TED和MG是并行开发的，虽然这并非TED失败后变更适应症的案例，但仍表明即使是同一种药物，其临床成败也会因疾病类型而异。Immunovant目前已暂停巴托克利单抗的开发，转而专注于后续FcRn抑制剂“IMVT-1402”。
在APB-A1所属的CD40L系列中，积极的临床数据也在不断积累。UCB与Biogen的“达菲罗利珠单抗佩戈尔”在系统性红斑狼疮（SLE）的III期临床试验中达到了主要终点。 赛诺菲的“普雷萨利单抗”在复发性多发性硬化症（MS）的II期临床试验中，高剂量给药时新发脑病变较安慰剂组减少89%，达到了主要终点。这相当于对CD40L阻断策略在其他自身免疫性疾病中是否具有临床效用的“靶点验证”。
临床开发专家们指出，在APB-A1的后续开发中，首先需要确认的是针对新适应症的非临床依据。
一位临床开发专家表示：“最好从开发初期开始，就针对该靶点可治疗的所有疾病组，全面评估风险、成功概率以及开发与实施的可行性，从而确定主要适应症和2至3个备用适应症。”他还指出：“至少需要有支持后续适应症疗效的非临床数据，才能为后续开发提供依据。”
另一位临床开发专家也表示：“开发速度可能取决于此前已获取多少与后续适应症相关的数据”，并指出：“如果适应症发生变化，根据作用机制的不同，可能会被要求提供额外的非临床数据。”
也有观点指出，仅在非临床阶段确认药效还远远不够。必须评估该药物与该疾病现有标准治疗方案相比是否具备竞争力，并基于TED临床试验中获取的安全性及药代动力学（PK）数据，定量推算出在新适应症中能够发挥实际疗效的用法和剂量。
一位临床开发专家强调：“比起药物本身是否有效，更重要的是在何种用法和剂量下能产生疗效”，并指出：“竞争药物中出现早期疗效信号，也仅仅是‘值得尝试’的依据，并不能保证成功。”
归根结底，APB-A1能否化险为夷，关键不仅在于隆德维克选择何种适应症，更在于为何选择该适应症。 这意味着，必须基于现有的非临床数据以及在TED试验中获得的人体数据，重新确定哪些疾病的CD40L阻断效应最能直接转化为临床改善。预计未来隆德贝克将公布的后续适应症、支撑这些适应症的非临床依据、用法用量设定以及临床开发战略，将成为衡量APB-A1能否东山再起的关键标准。
据生物医药行业20日消息，丹麦制药公司隆德维克近日在上半年业绩报告中表示，APB-A1在TED临床1b期试验中证实了甲状腺刺激激素（TSH）受体自身抗体水平下降，从而验证了其对CD40-CD40L通路的生物活性。但该公司评估认为，这种活性并未带来预期的临床疾病改善效果。 隆德贝克认为安全性与耐受性结果为后续开发提供了支持，因此决定探索CD40-CD40L通路更直接参与的其他适应症。
失败的新药也可通过改变适应症实现“复活”仅因在特定适应症上未达到预期疗效，便断言候选物质的作用机制本身失败，这种结论尚难下定论。因为实际上，国内外确实存在临床失败或权利归还后，通过调整适应症或开发策略而成功东山再起的案例。
在韩国，韩美制药（HanmiPharm(128940)）的“Epinopegduotide”便是典型代表。韩美制药曾于2015年将该物质作为糖尿病和肥胖症治疗药物向杨森（Janssen）进行技术出口，后于2019年收回了相关权利。 此后，该公司将研发方向转向代谢异常相关脂肪性肝炎（MASH），并于2020年成功再次向美国默克（MSD）技术转让，获得1000万美元（约139亿韩元）签约金，以及最高8.6亿美元（约1.1993万亿韩元）的研发、获批及商业化里程碑付款。
美国生物技术公司Macrogenics开发的抗CD3抗体“Teplizumab”在1型糖尿病III期临床试验中未能达到主要终点，礼来公司因此终止了合作。此后，该公司将开发策略从治疗已确诊1型糖尿病的患者，转向延缓高危患者进入1型糖尿病第三阶段。 此后，普罗文森生物接手开发并获得了FDA批准，赛诺菲于2023年以约29亿美元（约4万亿韩元）收购了普罗文森生物。今年6月，该药还获批新增适应症，用于延缓近期被诊断为第3阶段1型糖尿病的儿童体内内源性胰岛素分泌的减少。
奥利尼亚制药公司的“伏克洛斯普林”也是作为非感染性葡萄膜炎治疗药物开发，但在III期临床试验中未能达到主要终点，导致其眼科疾病相关权益被合作伙伴Lux BioSciences收回。此后，该药物将适应症改为系统性红斑狼疮肾炎，并于2021年获得FDA批准。 在获批前夕的2020年，该公司还与大冢制药签署了开发及商业化协议，涵盖欧洲、日本等地区，协议条款包括5000万美元（约697亿韩元）的签约金，以及最高5000万美元的监管及医保里程碑付款。
TED试验失败≠作用机制失败……APB-A1仍存希望虽然在TED临床试验中失败，但也有在其他自身免疫性疾病临床试验中取得积极结果的案例。特别是像APB-A1这样针对CD40L的竞争药物在其他自身免疫性疾病中展现出疗效这一事实，被视为仅凭TED试验结果就断定APB-A1靶点本身失败尚难下定论的依据。一位临床开发专家也提到：“即使是同一种药物，临床成败也可能因适应症的不同而有所差异。”
HANALL BIOPHARMA CO.,LTD(009420)该公司开发的FcRn抑制剂“巴托克利单抗”在今年两项TED III期临床试验中均未达到主要终点。相反，此前在重症肌无力（MG）的III期临床试验中，该药物成功达到了主要终点。 鉴于TED和MG是并行开发的，虽然这并非TED失败后变更适应症的案例，但仍表明即使是同一种药物，其临床成败也会因疾病类型而异。Immunovant目前已暂停巴托克利单抗的开发，转而专注于后续FcRn抑制剂“IMVT-1402”。
在APB-A1所属的CD40L系列中，积极的临床数据也在不断积累。UCB与Biogen的“达菲罗利珠单抗佩戈尔”在系统性红斑狼疮（SLE）的III期临床试验中达到了主要终点。 赛诺菲的“普雷萨利单抗”在复发性多发性硬化症（MS）的II期临床试验中，高剂量给药时新发脑病变较安慰剂组减少89%，达到了主要终点。这相当于对CD40L阻断策略在其他自身免疫性疾病中是否具有临床效用的“靶点验证”。
APB-A1要重振旗鼓还需证明什么？不过，这些先例并不能保证APB-A1后续开发的成功。专家们指出，隆德维克公司不能仅仅止步于用其他适应症替代TED，还必须重新建立证据，证明APB-A1在新的适应症中能够产生实际的临床疗效。
临床开发专家们指出，在APB-A1的后续开发中，首先需要确认的是针对新适应症的非临床依据。
一位临床开发专家表示：“最好从开发初期开始，就针对该靶点可治疗的所有疾病组，全面评估风险、成功概率以及开发与实施的可行性，从而确定主要适应症和2至3个备用适应症。”他还指出：“至少需要有支持后续适应症疗效的非临床数据，才能为后续开发提供依据。”
另一位临床开发专家也表示：“开发速度可能取决于此前已获取多少与后续适应症相关的数据”，并指出：“如果适应症发生变化，根据作用机制的不同，可能会被要求提供额外的非临床数据。”
也有观点指出，仅在非临床阶段确认药效还远远不够。必须评估该药物与该疾病现有标准治疗方案相比是否具备竞争力，并基于TED临床试验中获取的安全性及药代动力学（PK）数据，定量推算出在新适应症中能够发挥实际疗效的用法和剂量。
一位临床开发专家强调：“比起药物本身是否有效，更重要的是在何种用法和剂量下能产生疗效”，并指出：“竞争药物中出现早期疗效信号，也仅仅是‘值得尝试’的依据，并不能保证成功。”
归根结底，APB-A1能否化险为夷，关键不仅在于隆德维克选择何种适应症，更在于为何选择该适应症。 这意味着，必须基于现有的非临床数据以及在TED试验中获得的人体数据，重新确定哪些疾病的CD40L阻断效应最能直接转化为临床改善。预计未来隆德贝克将公布的后续适应症、支撑这些适应症的非临床依据、用法用量设定以及临床开发战略，将成为衡量APB-A1能否东山再起的关键标准。
