[E-DailyNA EUN-KYUNG 记者] 由于Kolon TissueGene, Inc.(950160)的TG-C（原名Inbosa）在美国III期临床试验中未能证实其缓解疼痛的效果，被视为骨关节炎治疗药物开发最大难关的“疼痛”问题再次受到关注。另一方面，适应症相同的MEDIPOST CO., LTD.(078160) 的“CartiStem”在日本III期临床试验中达到了包括缓解疼痛在内的主要评估指标。 通过对比这两种药物的临床试验设计，我们分析了难以证实镇痛效果的原因，并探讨了“卡蒂斯特姆”美国III期临床试验的关注要点。

“比软骨再生更难的疼痛改善”……安慰剂是关键

据13日科隆TissueGen公告显示，TG-C在美国III期临床试验的首项研究中，12个月时点的联合主要终点指标——视觉痛觉量表（VAS）和西安大略-麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）——均未达到与安慰剂组相比的统计学显著性。 另一方面，美迪波斯特的卡蒂斯特姆在日本III期临床试验中，将评估疼痛与功能的WOMAC以及评估软骨损伤程度的ICRS设为共同主要评价指标，并在两项指标上均较活性对照组获得了统计学显著性。

要理解这两项临床试验结果相左的背景，首先需要考察“疼痛”这一指标在骨关节炎临床研究中的特性。

在骨关节炎临床试验中，疼痛是典型的患者报告结果（PRO）指标。虽然可以通过磁共振成像（MRI）或关节镜确认软骨是否再生，但疼痛只能依赖于PRO。仅凭对治疗的预期，对照组的疼痛就减轻的情况也屡见不鲜。根据患者的不同，安慰剂效应可能持续6个月至1～2年，因此将评估时间点定在何时也会左右临床结果。

美国食品药品监督管理局（FDA）由于缺乏客观的生物标志物，也采用患者直接标注自身疼痛程度的VAS、WOMAC等主观指标作为主要评估变量。

软骨再生并不一定意味着疼痛会减轻。这是因为即使软骨损伤得到改善，疼痛仍可能因滑膜炎、半月板损伤或韧带问题等其他原因而持续存在。

临床试验期间无法让患者持续住院也是一个问题。患者可能回归日常生活进行运动或减重，若疼痛严重，还可能服用允许使用的止痛药。 这意味着除治疗效果外，安慰剂效应、运动量、体重变化、止痛药服用情况以及是否进行康复训练等多种变量都不可避免地会产生影响。MediPost相关人士坦言：“（在骨关节炎治疗药物的临床试验中）对于运动量、体重变化、职业活动量等影响疼痛的生活因素，无论是准确记录还是进行校正都并非易事。”

业内认为，近期TG-C在美国的III期临床试验失败，正是体现此类疼痛指标特性的案例。科隆TissueGen解释称，对照组的安慰剂反应比预期更为显著，但确切原因仍在分析之中。

全力减少疼痛变量……TG-C为何未能跨越这道坎？

卡蒂斯泰姆和TG-C虽然都是以改善软骨结构为目标开发的治疗药物，但其开发思路却有所不同。卡蒂斯泰姆利用脐带血来源的同种异体间充质干细胞，诱导软骨再生和炎症调节；而 TG-C则是一种细胞基因治疗药物，利用表达转化生长因子β1（TGF-β1）——一种调控细胞生长、分化、免疫反应及组织再生的信号物质（细胞因子）——的转基因细胞，诱导抗炎性M2巨噬细胞。

两家公司都在临床过程中制定了措施，以减少疼痛指标的波动性。MediPost相关人士表示：“在日本的III期临床试验中，我们特别着力筛选基线疼痛达到一定水平以上的患者，并在临床过程中限制了患者使用止痛药、全身性类固醇、免疫抑制剂以及关节腔内追加注射等。”这意味着他们尽可能减少了可能影响疼痛的干扰变量。

科隆TissueGen也致力于在临床期间对镇痛药的使用情况进行追踪和管理。 科隆TissueGen的相关负责人在回答相关提问时表示：“在美国III期临床试验中，要求患者在疼痛评估前24小时停止服用止痛药，并实施了每月电话监测及合并用药记录规定。”他补充道：“不过，关于如何将实际止痛药服用情况与疼痛评估关联起来进行管理，目前正在进行内部验证。”

TG-C在美国II期临床试验中，在VAS疼痛评分和国际膝关节记录委员会（IKDC）评分方面均获得了功能改善的统计学显著性；该公司以该结果在韩国III期临床试验中得以复现为依据，曾预期美国III期临床试验将取得成功。然而，在大规模确证性临床试验中，该药物未能达到主要疼痛指标。这意味着此前小规模临床试验中显现的效果，在由多家机构和患者参与的III期试验中被稀释了。 这一案例表明，疼痛指标并非通过增加受试者数量就能必然提高成功率，反而可能导致各临床机构间的评估偏差、患者群体的异质性，以及对照组的安慰剂反应同时加剧。

科隆TissueGen相关人士解释道：“新任首席医学官（CMO）安迪·韦曼正在分析包括安慰剂反应扩大原因在内的患者群体特征、临床运营方式等整体情况”，并表示“分析完成后，计划根据结果确定今后的开发战略”。

在美国将与边缘切除术展开较量……24个月的疼痛控制成胜负关键

卡蒂斯特姆的下一个考验是美国III期临床试验。如果说日本III期试验将透明质酸注射液作为对照组，那么美国则将外科软骨边缘切除术设定为积极对照组。 将24个月时的VAS和WOMAC作为共同的主要评估指标，并将基于MRI的软骨修复组织磁共振成像评分（MOCART）和磁共振成像膝关节骨关节炎评分（MOAKS）作为结构改善指标进行评估。边缘切除术是一种能够短期缓解疼痛的治疗方法。

第一个关注点是积极对照组的效果。边缘切除术是一种通过清除受损软骨和炎症组织来短期缓解疼痛的手术。 若要使卡蒂斯泰姆取得成功，其效果必须优于具有一定镇痛效果的手术组，而非未治疗组或生理盐水对照组。不过，由于边缘切除术并非一种能够再生软骨的治疗方法，因此在短期镇痛效果减弱的第24个月时，卡蒂斯泰姆的软骨再生效果也有可能凸显出来。

第二点是日本试验结果的可重复性。日本III期试验的核心评估时间点为52周，而美国试验则为24个月。 MediPost表示，在日本临床试验中作为次要指标评估的WOMAC身体功能和VAS疼痛评分在1年时点已显著改善，并以这些指标与美国III期临床试验的共同主要评估指标一致为依据，展现出信心。该公司判断，如果韩国和日本已证实的软骨再生能带来中长期疼痛及功能改善，那么2年的评估周期反而可能更具优势。

第三点是疼痛数据的一致性。在多国、多中心临床试验中，医疗人员的评估方式、康复方案、辅助药物使用、患者体重及活动量等可能因机构而异。关键在于，美国能否与日本一样，一致地执行基线疼痛标准和联合用药限制。如果中途退出者及使用辅助药物的患者增加，统计上如何处理这些情况，也会影响结果。

最后，需观察疼痛改善与结构改善是否呈同向趋势。 即使在美国临床试验中VAS和WOMAC评分有所改善，但如果MRI影像未显示软骨再生，那么该药物作为不仅能缓解疼痛，更能通过改善软骨等关节结构来抑制疾病进展的骨关节炎疾病调节药物（DMOAD）的价值可能受到限制。反之，若仅确认了结构改善，但在疼痛和功能方面未能与对照组产生显著差异，则难以保证获得批准的可能性。

MediPost相关人士回应称：“鉴于已在韩国和日本的临床试验中证实了软骨再生与修复带来的中长期疼痛及功能改善，我们认为设计为2年期的美国III期临床试验反而有助于证明CartiStem的疗效。”