[E-DailyKIM JI-WAN 记者] “在开发尤德那非的20年间，我们也审查了无数其他新药候选化合物。但最终还是没能找到能与之媲美的物质。”
梅吉昂（Mezzion Pharma Co., Ltd.(140410) ）代表（董事长）朴东贤如此阐明了为何将20余年心血倾注于“尤德纳菲”这一款药物的缘由。 他的构想是将最初作为勃起功能障碍治疗药开发的尤德那非，从单纯的PDE5抑制剂，打造为可长期服用的全球性新药平台。目前，梅吉昂公司正针对单心室症患者接受丰坦手术后的并发症，在美国开展尤德那非的III期临床试验。与此同时，该公司还在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）领域确认了新的可能性，并着手扩大适应症范围。
梅吉昂代表（董事长）朴东贤于4日在首尔市永登浦区汝矣纳鲁路接受《E-Daily》的独家专访。（照片=记者KIM JI-WAN ）
朴代表指出，尤德那非的竞争力在于其适宜的半衰期、长期积累的安全性，以及获得各适应症用途专利的可能性。特别是近期在ADPKD动物试验中，不仅在肾囊肿相关指标上，而且在血尿素氮（BUN）等肾功能相关指标上也出现了积极信号，这一点尤为引人注目。 其战略是，若成功获得フォン坦疗法的批准，将通过在美国直接销售来验证其商业可行性，并在此基础上与全球制药公司展开许可谈判。
《E-Daily》于4日在首尔市永登浦区汝矣纳鲁路对朴代表进行了独家专访。以下是与朴代表的问答实录。
△从第一次接触尤德那非时，就看到了其成为全球新药的潜力吗？
-起初并没有雄心勃勃地将其视为全球新药。当时，韩国制药公司在美国开发新药本身就是一件非常罕见的事情。 我本人对药物也几乎一无所知。不过，通过亲自查阅资料并会见海外专家，我发现这种物质的特性相当有趣。特别是，我请曾参与伟哥临床试验的海外专家对尤德那非的潜力进行评估。在此过程中，专家们认为从半衰期和安全性方面来看，该药物具有充分的开发价值。从那时起，我们才开始正式探讨其全球开发的可能性。
△您认为尤德那非的最大优势是什么？
-首先是半衰期。有些药物只需在需要时服用一次，但也有像慢性病那样需要每天服用的药物。对于后者而言，半衰期对商业可行性至关重要。是每天只需服用一次，还是需要服用两到三次，这在很大程度上决定了患者的便利性。 尤德那非的半衰期比万艾可更长，具有适合长期服用的特性。此外，我们认为在PDE类药物可能引发的眼部或肌肉相关副作用方面，它也具有相对较好的选择性。该药在韩国长期使用，积累了丰富的安全性数据，这也是其优势之一。
△20多年来，公司实际上一直专注于尤德那非这一种物质。也有观点认为，对产品线依赖度过高。
-确实听到过很多这样的说法。但这并不意味着我们没有考察其他化合物。我们甚至审查了国内外大学或制药公司曾开发但后来中止的相当数量的候选化合物。仅积极考察的项目就有数十个。但很多情况下，要么条件不符，要么在实际研究过程中发现开发可能性较低。找到一个好的新药候选物比想象中要困难得多。最终，在考察了众多候选化合物并重新审视后，我们发现能像尤德那非一样被我们充分理解、并能充分发挥其优势的化合物并不多。
△是什么契机促使你们将尤德那非开发为Fontan手术患者的治疗药物？
-我们并非从一开始就想到庞坦手术患者。在美国，曾有一支医疗团队在研究PDE5抑制剂是否可能对庞坦手术患者有益。即使是在美国国立卫生研究院（NIH）资助的一项小规模研究中，也出现了显示其可行性的迹象。当时，研究团队在寻找长效PDE5抑制剂的过程中，发现了乌地那非。 我们拥有治疗勃起功能障碍和前列腺增生等疾病的美式研发经验，而尤德那非在半衰期方面也十分适合。正是诸多偶然与机缘的交织，才最终促成了丰坦治疗药物的研发。
△作为Fontan治疗药物，尤德那非究竟能改善什么？是运动能力，还是生存率？
-对于Fontan综合征患者，很难单独考虑某一指标。运动能力提升并不只是意味着能走得更久或活动更多，它还与心血管功能、患者的日常生活能力以及长期可能发生的并发症密切相关。从对Fontan综合征患者进行长期随访的注册数据库及多项研究中可以看出，运动能力与住院率、并发症及预后之间存在关联。 归根结底，维持患者的功能状态能够改善长期生活质量和预后。
梅吉昂公司代表朴东贤。（照片来源：KIM JI-WAN 记者）
△您是否也从参与实际临床试验的患者那里听到了关于日常生活变化的反馈？
-Fontan综合征患者随着年龄增长，身体状况往往会恶化，导致难以维持正常的学校生活或社会生活。在参与尤地那非临床试验的患者中，也有因身体状况好转而考入大学的案例。这些故事非常重要。虽然以数字形式呈现的运动能力指标也很重要，但归根结底，新药的目的是让患者能够更好地过上日常生活。
△现有的PDE5抑制剂也可以作为超说明书用药用于丰坦综合征患者。即使尤德那非获得批准，难道不也必须与低价仿制药竞争吗？
-据我所知，目前已有部分患者在标签外使用其他PDE5抑制剂。但这与针对丰坦综合征患者在适当剂量下确认了安全性和有效性并获得正式批准的药物还是有所不同的。 从医生的角度来看，如果已有针对Fontan患者经过临床试验并获批的治疗药物，那么选择缺乏充分依据的超适应症处方的理由就会减少。保险问题也有解决之道。公司可以制定市场准入策略，包括能够降低患者自付费用的支持计划等。
△在美国，实际适合接受乌地那非治疗的庞坦综合征患者比例大约是多少？
-假设美国境内Fontan患者约为3万人，我们认为实际可作为目标的患者约占总数的3/2。单纯将全部患者人数都视为市场是不现实的。应以实际可治疗且符合处方条件的患者群体为中心展开工作。
△罕见病治疗药物的销售组织建设难道不会耗费大量成本吗？
-庞坦综合征的市场结构与一般慢性病截然不同。治疗该病的专科医院分布相当集中。美国的主要医院正在管理大量庞坦综合征患者，其中相当一部分也参与了我们的临床试验。因此，这并非需要数千名销售人员的市场。只需将美国划分为几个区域，由少数专业人员覆盖主要医院即可。 若利用专业药品分销商，还可建立处方开出后向患者配送药品的系统。基于这些原因，直接销售也值得充分考虑。
△那么，获批后是直接销售的可能性更高，还是向全球制药公司转让技术的可能性更高？
-我们对所有可能性都持开放态度。对于有意收购或寻求许可的公司而言，最关键的因素是风险。临床结果公布前与获批后的价值必然不同。若获批后由我们直接销售，当实际患者使用药物并产生销售额时，其价值将再次发生变化。这是因为市场占有率和药价将由实际数据而非预测来证明。从公司角度来看，届时与全球制药公司进行谈判，有望获得更优厚的条件。 与其说直接销售本身是最终目标，不如说直接证明尤德那非的商业价值更为重要。
△目前是否有全球制药公司对尤地那非表现出兴趣？
-确实有表现出兴趣的企业。不过，在临床结果或是否获批尚未确定的阶段，他们会试图将这种不确定性反映在价格上。从公司的角度来看，一旦取得良好结果，价值可能会发生巨大变化，因此现在没有理由急于以低价进行交易。归根结底，必须判断在何时以何种方式进行交易，才能为股东和公司带来最大的价值。
△最近，适应症范围已扩展至ADPKD。这个想法是如何产生的？
-起因是偶然在美国结识了一位长期研究ADPKD的专家。听说已有利用现有PDE5抑制剂探索ADPKD治疗可能性的基础研究和专利。此后，为了确认实际开发的可能性，我们联系了ADPKD领域的专家，并向拥有丰富相关研究经验的研究团队提供了尤德那非的数据。在获得“从科学角度来看值得一试”的判断后，我们才正式开始了实验。
△PDE5抑制剂对ADPKD的作用机制是什么？
-目前我们正在通过研究来具体阐明这一部分。细胞增殖、凋亡以及多种信号传导通路可能都与此相关。重要的是，我们不仅停留在“理论上PDE5抑制可能有帮助”这一主张上，而是在实际使用尤德那非的实验中，确认了与该疾病相关的变化。今后需要积累更多数据，以阐明确切的作用机制。
△最近在ADPKD动物实验中，特别值得关注的结果是什么？
-起初，囊肿缩小程度是最受关注的焦点。因为在ADPKD中，肾脏囊肿会增大，导致整个肾脏体积增大。在实际实验中，我们确实在与囊肿相关的指标上观察到了有意义的变化。但更令我们鼓舞的是，血尿素氮（BUN）等肾功能相关指标也出现了变化。 囊肿大小的缩小与实际肾功能的改善是两个不同的问题。我们认为，在与功能相关的指标中也出现了积极信号这一点非常重要。
△如果将其开发为ADPKD治疗药物，预计与现有药物相比会有哪些差异？
-由于尚处于研发初期，现在还无法下定论。不过，鉴于现有治疗药物确实存在局限性，市场对新作用机制或新治疗方案的需求是客观存在的。尤德那非作为一种已长期用于人体且积累了大量安全性数据的物质，如果能在ADPKD领域证明其充分疗效，我认为这在研发方面将具有显著优势。
△归根结底，对朴代表而言，尤德那非是一种什么样的药物？
-刚开始的时候，我对药物几乎一无所知。20年来，我经历了失败、学习，又再次挑战，才走到今天。在这个过程中，了解人体和新药研发本身就非常有趣。而且，在亲自接触Fontan手术患者后，我的想法发生了很大变化。这些患者从小就经历过多次大手术，一生都在为自己的健康和未来担忧。 现在，我不再单纯将其视为赚钱的问题。让尤德那非真正成为能帮助这些患者的治疗药物，以及将我们启动的新药研发项目坚持到底并完成，这才是目前最重要的目标。
梅吉昂（Mezzion Pharma Co., Ltd.(140410) ）代表（董事长）朴东贤如此阐明了为何将20余年心血倾注于“尤德纳菲”这一款药物的缘由。 他的构想是将最初作为勃起功能障碍治疗药开发的尤德那非，从单纯的PDE5抑制剂，打造为可长期服用的全球性新药平台。目前，梅吉昂公司正针对单心室症患者接受丰坦手术后的并发症，在美国开展尤德那非的III期临床试验。与此同时，该公司还在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）领域确认了新的可能性，并着手扩大适应症范围。
朴代表指出，尤德那非的竞争力在于其适宜的半衰期、长期积累的安全性，以及获得各适应症用途专利的可能性。特别是近期在ADPKD动物试验中，不仅在肾囊肿相关指标上，而且在血尿素氮（BUN）等肾功能相关指标上也出现了积极信号，这一点尤为引人注目。 其战略是，若成功获得フォン坦疗法的批准，将通过在美国直接销售来验证其商业可行性，并在此基础上与全球制药公司展开许可谈判。
《E-Daily》于4日在首尔市永登浦区汝矣纳鲁路对朴代表进行了独家专访。以下是与朴代表的问答实录。
△从第一次接触尤德那非时，就看到了其成为全球新药的潜力吗？
-起初并没有雄心勃勃地将其视为全球新药。当时，韩国制药公司在美国开发新药本身就是一件非常罕见的事情。 我本人对药物也几乎一无所知。不过，通过亲自查阅资料并会见海外专家，我发现这种物质的特性相当有趣。特别是，我请曾参与伟哥临床试验的海外专家对尤德那非的潜力进行评估。在此过程中，专家们认为从半衰期和安全性方面来看，该药物具有充分的开发价值。从那时起，我们才开始正式探讨其全球开发的可能性。
△您认为尤德那非的最大优势是什么？
-首先是半衰期。有些药物只需在需要时服用一次，但也有像慢性病那样需要每天服用的药物。对于后者而言，半衰期对商业可行性至关重要。是每天只需服用一次，还是需要服用两到三次，这在很大程度上决定了患者的便利性。 尤德那非的半衰期比万艾可更长，具有适合长期服用的特性。此外，我们认为在PDE类药物可能引发的眼部或肌肉相关副作用方面，它也具有相对较好的选择性。该药在韩国长期使用，积累了丰富的安全性数据，这也是其优势之一。
△20多年来，公司实际上一直专注于尤德那非这一种物质。也有观点认为，对产品线依赖度过高。
-确实听到过很多这样的说法。但这并不意味着我们没有考察其他化合物。我们甚至审查了国内外大学或制药公司曾开发但后来中止的相当数量的候选化合物。仅积极考察的项目就有数十个。但很多情况下，要么条件不符，要么在实际研究过程中发现开发可能性较低。找到一个好的新药候选物比想象中要困难得多。最终，在考察了众多候选化合物并重新审视后，我们发现能像尤德那非一样被我们充分理解、并能充分发挥其优势的化合物并不多。
△是什么契机促使你们将尤德那非开发为Fontan手术患者的治疗药物？
-我们并非从一开始就想到庞坦手术患者。在美国，曾有一支医疗团队在研究PDE5抑制剂是否可能对庞坦手术患者有益。即使是在美国国立卫生研究院（NIH）资助的一项小规模研究中，也出现了显示其可行性的迹象。当时，研究团队在寻找长效PDE5抑制剂的过程中，发现了乌地那非。 我们拥有治疗勃起功能障碍和前列腺增生等疾病的美式研发经验，而尤德那非在半衰期方面也十分适合。正是诸多偶然与机缘的交织，才最终促成了丰坦治疗药物的研发。
△作为Fontan治疗药物，尤德那非究竟能改善什么？是运动能力，还是生存率？
-对于Fontan综合征患者，很难单独考虑某一指标。运动能力提升并不只是意味着能走得更久或活动更多，它还与心血管功能、患者的日常生活能力以及长期可能发生的并发症密切相关。从对Fontan综合征患者进行长期随访的注册数据库及多项研究中可以看出，运动能力与住院率、并发症及预后之间存在关联。 归根结底，维持患者的功能状态能够改善长期生活质量和预后。
△您是否也从参与实际临床试验的患者那里听到了关于日常生活变化的反馈？
-Fontan综合征患者随着年龄增长，身体状况往往会恶化，导致难以维持正常的学校生活或社会生活。在参与尤地那非临床试验的患者中，也有因身体状况好转而考入大学的案例。这些故事非常重要。虽然以数字形式呈现的运动能力指标也很重要，但归根结底，新药的目的是让患者能够更好地过上日常生活。
△现有的PDE5抑制剂也可以作为超说明书用药用于丰坦综合征患者。即使尤德那非获得批准，难道不也必须与低价仿制药竞争吗？
-据我所知，目前已有部分患者在标签外使用其他PDE5抑制剂。但这与针对丰坦综合征患者在适当剂量下确认了安全性和有效性并获得正式批准的药物还是有所不同的。 从医生的角度来看，如果已有针对Fontan患者经过临床试验并获批的治疗药物，那么选择缺乏充分依据的超适应症处方的理由就会减少。保险问题也有解决之道。公司可以制定市场准入策略，包括能够降低患者自付费用的支持计划等。
△在美国，实际适合接受乌地那非治疗的庞坦综合征患者比例大约是多少？
-假设美国境内Fontan患者约为3万人，我们认为实际可作为目标的患者约占总数的3/2。单纯将全部患者人数都视为市场是不现实的。应以实际可治疗且符合处方条件的患者群体为中心展开工作。
△罕见病治疗药物的销售组织建设难道不会耗费大量成本吗？
-庞坦综合征的市场结构与一般慢性病截然不同。治疗该病的专科医院分布相当集中。美国的主要医院正在管理大量庞坦综合征患者，其中相当一部分也参与了我们的临床试验。因此，这并非需要数千名销售人员的市场。只需将美国划分为几个区域，由少数专业人员覆盖主要医院即可。 若利用专业药品分销商，还可建立处方开出后向患者配送药品的系统。基于这些原因，直接销售也值得充分考虑。
△那么，获批后是直接销售的可能性更高，还是向全球制药公司转让技术的可能性更高？
-我们对所有可能性都持开放态度。对于有意收购或寻求许可的公司而言，最关键的因素是风险。临床结果公布前与获批后的价值必然不同。若获批后由我们直接销售，当实际患者使用药物并产生销售额时，其价值将再次发生变化。这是因为市场占有率和药价将由实际数据而非预测来证明。从公司角度来看，届时与全球制药公司进行谈判，有望获得更优厚的条件。 与其说直接销售本身是最终目标，不如说直接证明尤德那非的商业价值更为重要。
△目前是否有全球制药公司对尤地那非表现出兴趣？
-确实有表现出兴趣的企业。不过，在临床结果或是否获批尚未确定的阶段，他们会试图将这种不确定性反映在价格上。从公司的角度来看，一旦取得良好结果，价值可能会发生巨大变化，因此现在没有理由急于以低价进行交易。归根结底，必须判断在何时以何种方式进行交易，才能为股东和公司带来最大的价值。
△最近，适应症范围已扩展至ADPKD。这个想法是如何产生的？
-起因是偶然在美国结识了一位长期研究ADPKD的专家。听说已有利用现有PDE5抑制剂探索ADPKD治疗可能性的基础研究和专利。此后，为了确认实际开发的可能性，我们联系了ADPKD领域的专家，并向拥有丰富相关研究经验的研究团队提供了尤德那非的数据。在获得“从科学角度来看值得一试”的判断后，我们才正式开始了实验。
△PDE5抑制剂对ADPKD的作用机制是什么？
-目前我们正在通过研究来具体阐明这一部分。细胞增殖、凋亡以及多种信号传导通路可能都与此相关。重要的是，我们不仅停留在“理论上PDE5抑制可能有帮助”这一主张上，而是在实际使用尤德那非的实验中，确认了与该疾病相关的变化。今后需要积累更多数据，以阐明确切的作用机制。
△最近在ADPKD动物实验中，特别值得关注的结果是什么？
-起初，囊肿缩小程度是最受关注的焦点。因为在ADPKD中，肾脏囊肿会增大，导致整个肾脏体积增大。在实际实验中，我们确实在与囊肿相关的指标上观察到了有意义的变化。但更令我们鼓舞的是，血尿素氮（BUN）等肾功能相关指标也出现了变化。 囊肿大小的缩小与实际肾功能的改善是两个不同的问题。我们认为，在与功能相关的指标中也出现了积极信号这一点非常重要。
△如果将其开发为ADPKD治疗药物，预计与现有药物相比会有哪些差异？
-由于尚处于研发初期，现在还无法下定论。不过，鉴于现有治疗药物确实存在局限性，市场对新作用机制或新治疗方案的需求是客观存在的。尤德那非作为一种已长期用于人体且积累了大量安全性数据的物质，如果能在ADPKD领域证明其充分疗效，我认为这在研发方面将具有显著优势。
△归根结底，对朴代表而言，尤德那非是一种什么样的药物？
-刚开始的时候，我对药物几乎一无所知。20年来，我经历了失败、学习，又再次挑战，才走到今天。在这个过程中，了解人体和新药研发本身就非常有趣。而且，在亲自接触Fontan手术患者后，我的想法发生了很大变化。这些患者从小就经历过多次大手术，一生都在为自己的健康和未来担忧。 现在，我不再单纯将其视为赚钱的问题。让尤德那非真正成为能帮助这些患者的治疗药物，以及将我们启动的新药研发项目坚持到底并完成，这才是目前最重要的目标。
