[E-DailyKIM SUNG-JIN 记者] “这是业内罕见的新型合同形式。”

近日，针对RNA干扰（RNAi）技术企业Olix Pharmaceuticals, Inc.(226950)与中国汉索制药（以下简称“汉索”）签订的合同，一位业内人士如是评价。 Olix此次与汉索签署的合同，允许汉索将“2种RNA（siRNA）序列”用于产品开发及商业化；与通常针对特定靶点的综合技术签订合同不同，此次合同以序列为单位进行了细分。

业界评价称，奥利克斯与韩索此次的合同将商业化单位从整个基因靶点细化为单个siRNA序列，由此为未来通过同一技术持续扩大业务基础开辟了可能性。

汉索获得的是“2种siRNA”……合同结构如下

奥利克斯于21日宣布，已将针对两个不同基因靶点的各一种短干扰核糖核酸（siRNA）序列，其全球产品开发和商业化权利转让给韩索。简而言之，siRNA是一种能关闭特定基因功能的小分子RNA，其作用原理是通过清除特定基因的mRNA来减少蛋白质生产，从而治疗疾病。

根据此次协议，奥利克斯已收到预付款，并将在后续候选药物开发、审批及商业化推进的各个阶段获得额外里程碑付款。若产品实现商业化，公司还将获得与销售业绩挂钩的经常性专利使用费。不过，具体的合同规模尚未公开。

如果说DNA是决定制造何种蛋白质的原始设计图，那么mRNA的作用就是从DNA中复制出必要的信息来制造蛋白质。从宏观角度看，这一过程发生在“DNA→mRNA→蛋白质”的结构之中，而siRNA则是一种能够识别并清除过度产生特定蛋白质的mRNA的系统。 如果说现有疗法是攻击已经产生的蛋白质细胞，那么通过操纵RNA的RNAi方法则是从源头上阻断引发问题的蛋白质的产生。

奥利克斯在此次公告中并未透露具体针对哪种疾病的siRNA商业化合同已签署。不过，奥利克斯此前已于2021年就联合研究及技术转让签署了最高达4.51亿美元的合同。 该合同旨在开发心血管和代谢性疾病等两类候选药物，去年4月，该公司还就三种siRNA新药中的心血管疾病治疗药物“OLX706C”收到了首笔300万美元（约43亿韩元）的里程碑技术费。

RNAi技术出口，从平台向候选药物进化

业界普遍认为，此次签订的并非针对siRNA技术整体，而是针对特定序列的合同，在业内实属罕见。Olix相关人士对此解释道：“我们将靶向特定目标的siRNA序列本身设定为独立的商业化单元并授予相关权利，这种方式并非常见的合同结构。”

不过，分析显示，近期RNAi行业的合同范围正呈现收窄趋势。 在RNAi技术初期，将整个平台技术打包转让的方式占主导地位。Alnylam于2007年与罗氏在RNAi治疗药物领域就整个平台签订许可协议便是典型案例。当时，罗氏获得了在肿瘤学、呼吸系统、代谢性疾病及部分肝病这四大治疗领域内，针对任何靶点自由开发RNAi药物的权利。

随着技术的发展，企业间的合同内容也逐渐变得更加细致。 Arrowhead于2018年与杨森达成协议，将针对乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA疗法JNJ-3989（ARO-HBV）的全球独家许可权转让给杨森。与过去针对整个平台技术签订合同不同，此次合同仅针对HBV靶点，这是其显著特点。

此外，Alnylam于2019年与Regeneron达成协议，共同开发针对C5补体通路的siRNA疗法cemdisiran，这也被视为体现这一趋势的典型案例。Alnylam与Regeneron就cemdisiran这一特定候选药物达成了合作协议。 双方最初曾同时签署了两份协议：一份是关于共同开发cemdisiran单药疗法的协议，另一份则是Regeneron独家拥有其联合疗法权益的协议。Regeneron于2022年11月退出了共同开发单药疗法的协议，但在2024年又重新签署了许可协议，独家获得了cemdisiran单药疗法和联合疗法的权益。

不同序列具有不同功效……专利决定商业化成败

业界预测，以奥利克斯此次针对siRNA序列的合同为契机，未来的RNAi业务将进一步细分。归根结底，必须具体阐明抗体、RNA等特定结构化合物的特性与作用，只有这样，治疗方法和效果才能变得清晰。

RNA由腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）这四种碱基组成，根据这四种碱基的排列顺序不同，可以形成多种序列组合。由此生成的每种序列都会被用作特定的候选物质。

siRNA中多个序列能够分别实现商业化的原因也正在于此。即使以同一条mRNA为靶标，具体攻击mRNA上的哪个序列也会因siRNA的序列不同而有所差异。不过，据称在设计siRNA时，必须综合考虑能否有效接近目标mRNA、是否会无意中影响其他mRNA，以及是否会引发炎症反应等因素，这被认为是一项技术难度极高的工作。

另一位业界人士表示：“根据干扰目标mRNA的哪个部位不同，序列也会随之改变，效果也各不相同，因此才有可能进行单独的商业化。”

也有观点认为，从购买技术的公司角度来看，明确siRNA序列更为有利。这是因为如果购买整个平台或全部siRNA技术后进行研发（R&D），一旦失败，可能造成更大的成本和时间损失。

专家们也认为，归根结底，针对特定物质的数据更为重要。专利事务所“正进”的代表专利代理人金顺雄表示：“抗体也是如此，如果序列改变一两个，产生的效果也会大不相同；换句话说，只有当有针对特定物质验证过的数据时，才能相信其效果。”

他接着表示：“虽然平台价格昂贵，但针对特定序列时，仅以特定需求为目标，因此从风险管理角度来看也更具优势。”