[E-DailyKIM SAE-MI 记者]PharmaResearch(214450)虽然正在推进其主力产品“瑞朱兰”获得美国食品药品监督管理局（FDA）的医疗器械许可，但预计在真正进入美国市场之前仍需克服相当大的困难。
Pharma Research的皮肤填充剂“瑞朱兰”（图片来源：Pharma Research）
据《Edaily》24日报道，Pharma Research以2031至2032年左右进军美国市场为目标，目前正在为已上市的瑞朱兰申请FDA医疗器械许可。 业内专家认为，考虑到聚核苷酸（Polynucleotide·PN）的作用机制、作为动物源性DNA的原料特性以及制造与质量控制（CMC）等因素，在美国开创首个获批先例的过程将面临不小挑战。
法玛研究预计，瑞朱兰进军美国市场的可能性将在2031至2032年前后。不过，由于此前尚无基于PN的皮肤填充剂获得FDA批准的先例，因此需要相当长的时间来收集临床试验等补充资料。
业界部分人士不断指出，考虑到Rejuran的作用机制，很难排除其在美国被归类为药品的可能性。若走药品审批路径，可能需要遵循相当于新药的临床试验程序，这将导致审批周期延长且成本负担进一步加重。
一位皮肤科专家认为，如果将PN的功效解释为不仅是单纯从物理上填充皮肤的物质，而是通过向细胞传递信号来诱导再生的方式，那么在美国要被认定为单纯的医疗器械可能并不容易。他指出：“如果是向细胞传递信号的机制，那么美国将如何将其视为医疗器械可能会成为问题。” 另一位生物科技行业相关人士也担忧地表示：“越是强调Rejuran的药理作用，就越有可能陷入监管泥潭。”
也有反驳意见指出，鉴于PN和PDRN都是从鱼类中提取的DNA经精细切割而成的物质，监管机构是否会将其视为完全不同的物质，仍有待观察。 一位研究PDRN的生物科技行业人士指出：“PN和PDRN在通过切割鲑鱼等鱼类DNA制成这一点上，本质上是相同的物质，主要区别仅在于DNA片段的大小”，并补充道：“鉴于现有文献中已阐述了其生物学作用机制，因此在某些方面确实表现出药品的性质。”
业内相关人士表示 解释道：“鉴于瑞朱兰的原料是从鱼类中提取的DNA，从美国监管机构的角度来看，该产品可被视为将外来生物来源的遗传物质直接注入人体内的产品”，并补充道：“当外来DNA进入人体时，先天免疫系统可能通过CpG基序（CpG motif）等作为媒介对其进行识别，因此监管机构可能要求提供额外的免疫原性安全性评估数据。”
特别是，该人士提到：“虽然需要证明原料安全性、免疫安全性以及生产和质量的一致性，但从科学角度充分证明安全性，与‘至今使用中未出现重大问题’是完全不同的问题”，并指出：“这并不意味着无法获得批准，但必须经历相当艰难的过程。”
CMC也被视为主要障碍之一。这是因为在将从鱼类中提取的长链DNA切碎以制备PN的过程中，最终产物可能由各种大小的DNA片段组成，而非具有单一的固定分子量。在这种情况下，在FDA审查过程中，如何设定产品规格以及如何证明每批次生产均能实现一致的质量，就变得至关重要。
一位业内人士指出：“在PN·PDRN的生产过程中，根据原料的物种、产地及加工方式等不同，最终产品可能会出现差异”，并强调“确保每批产品质量的一致性至关重要”。他表示：“如果通过物理切割DNA来制备，原料物质的不均匀性可能会成为问题”，“FDA对CMC及批次间一致性的要求标准有多高，将是关键所在”。
业内估计，考虑到上述临床试验及CMC资料的收集，获得美国批准可能需要6至10年时间，成本也可能在1000亿至1500亿韩元左右。
当然，韩国专利的到期并不意味着在美国的专利保护会立即消失，因为专利权在各国是独立适用的。 考虑到法玛研究预计进军美国市场的时机在2031至2032年之间，这意味着在韩国国内保护早期瑞朱兰技术的核心专利到期后，进入美国市场将存在时间差。在进入美国市场的商业化阶段，将依靠哪些专利来抵御竞争对手的进入，这便成了另一项挑战。
美国市场的重要性日益凸显。Rejuran在开拓韩国皮肤填充剂市场的同时，也推动了Pharma Research的高增长，但随着近期内需增长率放缓，仅靠国内市场已难以延续过去的增长势头。对于Pharma Research而言，要实现更上一层楼，拓展海外市场势在必行，因此进军全球最大的医美市场——美国的成败，被视为决定其中长期增长潜力的关键变量。
法玛研究表示，公司正在持续获取高浓度DNA制剂和新一代组织修复制剂等后续专利。不过，关于目前正在推进FDA审批的现有Rejuran产品将在美国通过何种专利获得保护，以及能否通过后续专利在多大程度上阻断竞争对手的迂回进入等具体专利防御策略，尚未明确公开。
一位业内人士分析道：“如果Pharma Research能够遵循准确的流程，证明安全性并跨越监管门槛，我认为获得批准是可能的”，但他同时也指出：“由于这几乎是首例，因此过程必然相当艰难。”
Pharma Research：“PN与PDRN不同……正准备以医疗器械身份申请批准”Pharma Research方面已明确表示，将争取通过FDA的医疗器械审批通道获得Rejuran的许可。Pharma Research相关人士表示：“不仅在美国，在其他国家也均以医疗器械身份获得批准”，并补充道：“Rejuran含有PN成分，其成分本身与PDRN不同。虽然PDRN在韩国也被列为药品成分，但Rejuran因含有PN成分，因此我们正以医疗器械身份进行申报准备。”
法玛研究预计，瑞朱兰进军美国市场的可能性将在2031至2032年前后。不过，由于此前尚无基于PN的皮肤填充剂获得FDA批准的先例，因此需要相当长的时间来收集临床试验等补充资料。
业界部分人士不断指出，考虑到Rejuran的作用机制，很难排除其在美国被归类为药品的可能性。若走药品审批路径，可能需要遵循相当于新药的临床试验程序，这将导致审批周期延长且成本负担进一步加重。
一位皮肤科专家认为，如果将PN的功效解释为不仅是单纯从物理上填充皮肤的物质，而是通过向细胞传递信号来诱导再生的方式，那么在美国要被认定为单纯的医疗器械可能并不容易。他指出：“如果是向细胞传递信号的机制，那么美国将如何将其视为医疗器械可能会成为问题。” 另一位生物科技行业相关人士也担忧地表示：“越是强调Rejuran的药理作用，就越有可能陷入监管泥潭。”
也有反驳意见指出，鉴于PN和PDRN都是从鱼类中提取的DNA经精细切割而成的物质，监管机构是否会将其视为完全不同的物质，仍有待观察。 一位研究PDRN的生物科技行业人士指出：“PN和PDRN在通过切割鲑鱼等鱼类DNA制成这一点上，本质上是相同的物质，主要区别仅在于DNA片段的大小”，并补充道：“鉴于现有文献中已阐述了其生物学作用机制，因此在某些方面确实表现出药品的性质。”
从动物源性DNA到CMC，障碍重重作为原料的“动物来源DNA”这一特性，也被视为FDA审批过程中必须跨越的障碍。丽禾兰（Rejuran）是一种将从鱼类中提取并加工而成的PN直接注射到皮肤中的产品。鉴于这是将外来生物来源的遗传物质注入体内，美国监管机构可能会对原料的安全性及可能引发的免疫反应进行更严格的审查。
业内相关人士表示 解释道：“鉴于瑞朱兰的原料是从鱼类中提取的DNA，从美国监管机构的角度来看，该产品可被视为将外来生物来源的遗传物质直接注入人体内的产品”，并补充道：“当外来DNA进入人体时，先天免疫系统可能通过CpG基序（CpG motif）等作为媒介对其进行识别，因此监管机构可能要求提供额外的免疫原性安全性评估数据。”
特别是，该人士提到：“虽然需要证明原料安全性、免疫安全性以及生产和质量的一致性，但从科学角度充分证明安全性，与‘至今使用中未出现重大问题’是完全不同的问题”，并指出：“这并不意味着无法获得批准，但必须经历相当艰难的过程。”
CMC也被视为主要障碍之一。这是因为在将从鱼类中提取的长链DNA切碎以制备PN的过程中，最终产物可能由各种大小的DNA片段组成，而非具有单一的固定分子量。在这种情况下，在FDA审查过程中，如何设定产品规格以及如何证明每批次生产均能实现一致的质量，就变得至关重要。
一位业内人士指出：“在PN·PDRN的生产过程中，根据原料的物种、产地及加工方式等不同，最终产品可能会出现差异”，并强调“确保每批产品质量的一致性至关重要”。他表示：“如果通过物理切割DNA来制备，原料物质的不均匀性可能会成为问题”，“FDA对CMC及批次间一致性的要求标准有多高，将是关键所在”。
业内估计，考虑到上述临床试验及CMC资料的收集，获得美国批准可能需要6至10年时间，成本也可能在1000亿至1500亿韩元左右。
进军美国前即将到期的核心专利……防范后发者的挑战仍待解决即使成功获批，挑战依然存在。作为瑞朱兰基础的法玛研究（Pharma Research）早期DNA制造相关韩国核心专利，预计将于2028年1月到期。与早期瑞朱兰直接相关的部分专利，其保护期也将在同一时期结束。
当然，韩国专利的到期并不意味着在美国的专利保护会立即消失，因为专利权在各国是独立适用的。 考虑到法玛研究预计进军美国市场的时机在2031至2032年之间，这意味着在韩国国内保护早期瑞朱兰技术的核心专利到期后，进入美国市场将存在时间差。在进入美国市场的商业化阶段，将依靠哪些专利来抵御竞争对手的进入，这便成了另一项挑战。
美国市场的重要性日益凸显。Rejuran在开拓韩国皮肤填充剂市场的同时，也推动了Pharma Research的高增长，但随着近期内需增长率放缓，仅靠国内市场已难以延续过去的增长势头。对于Pharma Research而言，要实现更上一层楼，拓展海外市场势在必行，因此进军全球最大的医美市场——美国的成败，被视为决定其中长期增长潜力的关键变量。
法玛研究表示，公司正在持续获取高浓度DNA制剂和新一代组织修复制剂等后续专利。不过，关于目前正在推进FDA审批的现有Rejuran产品将在美国通过何种专利获得保护，以及能否通过后续专利在多大程度上阻断竞争对手的迂回进入等具体专利防御策略，尚未明确公开。
一位业内人士分析道：“如果Pharma Research能够遵循准确的流程，证明安全性并跨越监管门槛，我认为获得批准是可能的”，但他同时也指出：“由于这几乎是首例，因此过程必然相当艰难。”
