[E-DailyKIM JI-WAN 记者] “切开患有多囊肾病的小鼠肾脏，可以看到其中存在巨大的囊肿。然而，在给药尤德那非后，肉眼即可观察到囊肿缩小的现象。”

Mezzion Pharma Co., Ltd.(140410)目前正作为フォン坦综合征治疗药物研发的尤德那非，其适应症将扩展至常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。从细胞实验到肾脏组织，再到活体动物模型的一系列试验中，结果显示肾囊肿持续减少，且肾功能及心脏肥大相关指标均得到改善。

ADPKD是一种由PKD1或PKD2基因异常导致双侧肾脏形成大量囊肿的遗传性疾病。随着囊肿持续增大，肾脏整体体积增加，正常组织受到压迫，肾功能逐渐下降。部分患者会发展为终末期肾衰竭，需要进行透析或肾移植。该病不仅影响肾脏，还可能伴随高血压、肝囊肿、心血管异常、脑动脉瘤等症状，因此也被视为一种全身性疾病。

首尔大学医院肾脏内科临床副教授金容哲于4日在首尔汝矣岛金融投资教育院举行的梅吉昂企业说明会上，分析了美国梅奥诊所开展的尤德那非治疗ADPKD的临床前试验结果。梅吉昂计划基于此次动物实验结果，立即在韩国和美国启动ADPKD IIb期临床试验。

囊肿减少50~60%，血尿素氮(BUN) P<0.001……“所有核心指标均达标”

尤德那非的疗效已通过细胞、肾脏组织及动物模型等阶段性验证。

首先，在三维细胞模型中加入福斯可林（FSK），营造出与ADPKD相似的囊肿形成环境。福斯可林是一种标准研究试剂，通过增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的生成来诱导囊肿生长。

经福斯可林处理的细胞中形成了圆润膨胀的囊肿。然而，当同时给予尤德那非后，观察到已增大的囊肿再次缩小。定量分析显示，尤德那非使三维囊肿形成模型中的囊肿生长减少了约50%。

利用摘除的肾脏组织进行的体外器官实验也得出了相同的结果。在用福斯可林诱导囊肿形成的肾脏模型中，给药乌地那非后，囊肿负荷最大减少了约60%。这表明在细胞水平上观察到的效应在实际肾脏组织中也得到了验证。

金教授强调：“通过显微镜观察可以发现，经福斯可林处理后，细胞会大幅膨胀形成囊肿，但给药尤德那非后，增大的囊肿会再次萎缩”，并指出：“不仅在细胞层面，在肾脏组织中也得到了一致的结果。”

ADPKD动物模型中囊肿指数与BUN均具有统计学显著性

本次发布中最受瞩目的结果，是利用梅奥诊所开发的小鼠模型进行的体内实验。

患有多囊肾病的对照组肾脏横截面上，大小不一的囊肿广泛分布。相比之下，在给予150毫克/千克和300毫克/千克尤德那非的组别中，囊肿所占面积总体上有所减少。

将其量化后的囊肿指数在尤德那非给药组中呈现出具有统计学意义的下降。公司给出的显著性概率为P<0.003。囊肿指数是反映囊肿在肾脏中所占比例的指标。由于多囊肾病（ADPKD）是一种因囊肿持续增大而压迫正常肾脏组织，并长期导致肾功能下降的疾病，因此减轻囊肿负担是开发治疗药物的重要核心。

与肾功能相关的血尿素氮（BUN）在尤德那非给药组中也有所下降。其统计学显著性为P<0.001，显著性水平高于囊肿指数。血尿素氮（BUN）是蛋白质分解产生的代谢废物的血中浓度，主要用作评估肾功能和脱水状况的指标。

金教授强调：“在ADPKD研究中，最重要的两个指标是囊肿大小和肾功能”，并指出：“本次试验中，囊肿指数和BUN均出现了具有统计学意义的改善，尤其是BUN的统计学显著性相当高。”

他接着表示：“肾脏内科医生在审阅新的ADPKD临床试验时，最先询问的就是是否有动物实验数据”，并称“看过这些数据的医疗人员也认为，这些结果足以支持开展人体临床试验”。

在次要评估指标方面也出现了积极信号。

在体重与心脏重量比（HW/BW）方面，150毫克/千克和300毫克/千克剂量的尤德那非给药组均呈现出统计学上显著的下降。经体重校正后的左心室重量比（LV/BW）也显示出下降趋势，且肾脏纤维化指数在服用尤德那非后呈现下降趋势。

金教授解释道：“慢性肾脏病不仅会导致肾脏功能恶化，还会因体液潴留和血压升高而给心脏带来负担”，并指出：“乌地那非给药后，心脏肥大指标在统计学上得到改善这一点也具有重要意义。”

1b期资产估值最高达17亿美元……“尤德那非作为口服药将直接进入2b期”

梅吉昂董事长（代表董事）朴东贤还关注了全球制药行业对ADPKD研发管线所赋予的价值。

诺华去年收购了拥有ADPKD候选药物法拉布森（farabursen）的Regulus Therapeutics公司。 当时，法拉布尔森已完成1b期临床试验。收购条款包括8亿美元（1.1397万亿韩元）的预付款，以及在达成监管里程碑时额外支付最高9亿美元（1.2813万亿韩元），交易总额最高可达17亿美元（2.4196万亿韩元）。

朴会长表示：“诺华对已完成1b期临床试验的ADPKD资产给予了最高17亿美元的估值”，并称“这充分说明了在治疗选择有限的ADPKD市场中，兼具疗效和安全性的新疗法能够创造多大的价值。”他随后补充道：“在2b期临床试验结果公布后，计划尝试技术出口（L/O）。”

在给药便利性方面，尤德那非也被认为具有比较优势。尤德那非和现有治疗药物托尔巴坦均为口服制剂，而帕拉布尔森则是作为皮下注射制剂开发的。Regulus公司的1b期临床试验采用皮下给药方式，进行了多次剂量递增试验。

梅吉昂研发本部常务董事金元根表示：“在ADPKD领域，相当多的新候选药物是注射剂，但尤德那非是患者可以每天服用的口服药”，并指出：“由于罕见慢性疾病需要长期治疗，给药便利性和服药依从性也能成为重要的竞争力。”

尤德那非与新药的起点也不同。据梅吉昂介绍，该药物已用于4700多名儿童和成人受试者，积累了长达5年的长期用药经验以及广泛的药代动力学和毒性数据。该公司还拥有完善的制造和质量管理体系，以及应对美国、欧洲和日本监管机构的经验。

金专务解释道：“尤德那非拥有长达约20年的临床及安全性数据，因此无需从I期临床试验重新开始”，并补充道：“由于在临床前研究中已确认了充分的疗效信号，且已有现有人体数据，因此可以直接进入IIb期临床试验。”

肝脏安全性也被列为与现有治疗药物相区别的要素。托巴坦因存在肝损伤风险，需要定期进行肝功能检查。梅吉昂公司解释称，在迄今积累的尤德那非临床数据中，未观察到像托巴坦那样需要限制开发和给药的肝毒性信号。

在针对Fontan手术患者的临床试验中，尤德那非降低了与肝纤维化相关的血液指标——ELF评分。

朴会长强调：“尤德那非在丰坦临床试验中显示出肝纤维化相关指标得到改善的结果”，并表示：“这与曾表现出肝毒性的托巴坦有所区别。对于需要长期服药的ADPKD患者而言，安全性是一个非常重要的因素。”

梅吉昂公司评估认为，仅从临床前结果来看，尤德那非的疗效信号比托巴坦以往的临床前试验更为显著。

金专务强调：“托巴坦的早期动物实验主要以大鼠模型为主，而尤德那非在梅奥诊所开发的遗传性ADPKD小鼠模型中，同时改善了囊肿和血尿素氮（BUN）水平”，并指出：“由于该模型反映了当前对疾病的理解和评估技术，因此数据的可信度很高。”

韩美两地100人以内临床试验……“韩国率先招募患者，明年夏季完成招募”

梅吉昂公司将针对疾病进展风险较高的成人ADPKD患者

，

开展随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验。该试验预计将有韩国3至4家医院及美国多家医院参与。

韩国临床试验总负责人（PI）由金容哲教授担任。据悉，金教授目前在首尔大学医院负责约1500名ADPKD患者的诊疗与管理。

金常务解释道：“我们计划在韩国和美国同步开展临床试验，但将优先在韩国启动患者招募和给药工作。”他补充道：“由于韩国主要医院的患者集中度较高，且研究人员对该疾病的理解程度较深，因此初期患者招募速度可能快于美国。”

韩国和美国在托尔巴坦的医保覆盖标准上也存在差异。在美国，患者的肾功能和医保条件等因素可能影响治疗可及性，因此是否正在服用现有治疗药物可能会对临床患者招募产生影响。而据公司方面解释，在韩国，治疗费用和医保覆盖情况在临床试验参与过程中成为直接障碍的可能性相对较小。

金专务表示：“在美国，托巴坦的使用与否取决于肾功能和保险标准，因此在临床注册过程中需要考虑的因素较多”；“韩国在参与临床试验时的保险问题相对较少，且患者可及性较高，预计初期注册速度会更快。”

梅吉昂的目标是在明年夏天前完成韩国国内临床试验的患者招募。不过，由于ADPKD是一种肾脏大小和功能会随时间推移而变化的慢性进行性疾病，仅凭短期用药难以判断治疗效果。

金专务解释道：“预计明年下半年可完成第一阶段试验的患者招募，药物给药期（12个月）结束后即可获得临床结果。”

临床试验计划评估总肾容积和eGFR等肾功能指标、疾病相关生物标志物、药代动力学、安全性及耐受性。总肾容积是预测ADPKD进展风险及评估囊肿生长抑制效果的主要影像学指标。

梅吉昂公司于今年5月收到美国食品药品监督管理局（FDA）的书面意见，称在审查了尤德那非的临床前药理数据后，认为该药物在ADPKD疾病模型中可推进至IIb期临床试验。

朴会长强调：“在细胞、肾组织以及活体ADPKD动物模型中，尤德那非均能持续缩小囊肿，且已掌握该药物在人体长期给药的安全性数据。”他指出：“与新化合物需从I期开始研发不同，尤德那非能够直接进入验证疗效的IIb期，这是其最大的优势。”

他接着表示：“继丰坦手术患者治疗药物之后，若ADPKD也能取得成功，那么仅凭尤德那非这一种物质，就能攻克两种罕见病”，并表示：“我们将把ADPKD打造为梅吉昂的第二个核心罕见病项目。”