[E-DailyKIM SUNG-JIN 记者] 在全球制药和生物技术行业最受关注的肥胖及代谢紊乱治疗领域，胰高血糖素样肽（GLP-1）类药物正成为主流之际，以调节皮质醇生成的11β-HSD1为靶点的治疗药物研发工作正在推进，引发了广泛关注。

11β-HSD1是指将可的松转化为活性皮质醇的酶。皮质醇虽是影响身体代谢和应激调节的重要激素，但若分泌过量，会导致血糖升高、胰岛素抵抗加剧，进而引发腹部脂肪堆积。

若通过抑制11β-HSD1来减少皮质醇生成，预计与现有的GLP-1类代谢异常性脂肪性肝炎（MASH）治疗药物及减肥药相比，可避免食欲抑制或肌肉量减少等副作用。 然而，尽管全球大型制药公司过去曾以11β-HSD1为靶点进行了长期研究，却未能取得显著成果，因此如何突破这一技术瓶颈被视为关键所在。

连阿斯利康和罗氏都未能跨越的11β-HSD1瓶颈

据21日业界消息，J2H生物科技已完成以11β-HSD1为靶点的MASH治疗药物国内IIa期临床试验，目前正在筹备IIb期临床试验。 J2H生物科技是由曾任SKCHEMICALS(285130)新药团队负责人的金在善代表领导的新药研发企业，今年6月还与SK化学携手，就MASH治疗候选药物“J2H-1702”的国内外开发及商业化签署了战略合作伙伴协议。

J2H生物科技正在研究的11β-HSD1并非新靶点。该靶点早已受到全球制药公司的长期关注，它们曾投入巨额资金并开展了多项临床试验。

罗氏被视为对11β-HSD1表现出兴趣的代表性企业之一。 罗氏自2000年代后期以来，针对糖尿病、脂肪肝、眼科疾病等领域，围绕11β-HSD1开展了广泛的研究。特别是根据临床试验信息检索网站“ClinicalTrials.gov”显示，罗氏曾针对用于治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的候选药物（RO5093151）开展了至1b期临床试验。

该公司基于“抑制肝脏皮质醇生成可改善脂肪肝”这一假设开展了临床试验，结果显示临床患者的肝脏脂肪含量虽有所降低，但出现了神经系统不良反应，因此未能推进至商业化阶段。

阿斯利康也曾开发过以11β-HSD1为靶点的治疗候选药物“AZD4017”。 自2010年代起，该公司便将11β-HSD1视为治疗肥胖和代谢综合征的靶点，曾针对腹部肥胖患者开展了I期临床试验；此外，还曾将研究范围扩展至针对2型糖尿病患者及糖尿病性创面愈合等其他适应症的临床试验。 然而，由于未能在整体患者群体中证明存在统计学上的显著差异，因此未进行后续开发。

聚焦肝脏以最大化疗效……J2H的差异化战略

尽管全球大型制药及生物技术企业纷纷进军11β-HSD1领域，却未能取得显著成果，因此J2H生物科技的战略与规划备受关注。

J2H生物科技已于今年上半年完成了在韩国11家医疗机构针对87名MASH高危患者开展的IIa期临床试验。试验将受试者分为50mg、100mg和200mg三个剂量组，公司方面解释称，剂量越高，病情改善幅度越大。

与罗氏和阿斯利康不同，J2H生物科技采用了将药物集中输送至靶向器官——肝脏的方式，从而最大限度地发挥药效。 J2H生物科技代表金在善表示：“此前抑制11β-HSD1的方法之所以失败，与其说是靶点本身的问题，不如说是未能有效利用药物所致。”他补充道：“J2H生物科技采用的并非降低血中皮质醇的方法，而是集中降低肝组织中皮质醇的方法。”

J2H生物科技解释称，使用J2H-1702时，肝组织内的药物暴露量比血中暴露量高约6至7倍。金代表表示：“罗氏和阿斯利康每天使用800毫克剂量的药物，但我们的临床结果表明，通过聚焦肝脏的方式，仅需200毫克剂量即可达到足够的效果。”

J2H生物科技目前正以明年下半年启动为目标，积极筹备IIb期临床试验。鉴于判断IIb期试验难以由J2H生物科技单独开展，该公司正在积极寻求全球合作伙伴。

以口服及肌肉保护为卖点，能否确保商业化竞争力？

J2H生物科技的11β-HSD1抑制剂目前正在开发口服制剂，与现有以注射剂为主的治疗药物相比，具有给药方式简便的优势。此外，公司方面解释称，该药物不仅能维持肌肉量，还能避免在抑制食欲过程中产生的副作用。

不过，鉴于GLP-1类MASH治疗药物已陆续以口服剂型上市，且目前也有兼具减脂与维持肌肉量功能的治疗药物正在研发中，该药物未来商业化后能否确保竞争力已成为关键问题。事实上，诺和诺德已于今年1月在美国市场推出了口服版威戈比，礼来公司也于4月推出了口服版帕那迪奥。

在开发能够保留肌肉量的治疗药物方面，进展也在加速。韩美制药于24日将肥胖治疗候选药物“HM17321”的技术出口给罗氏旗下全资子公司基因泰克，便是典型例证。 合同总规模达23.05亿美元（约3.2万亿韩元），作为单一物质，这是韩国国内行业有史以来最大的合同规模，仅合同预付款就高达1.9亿美元（约2600亿韩元）。“HM17321”与GLP-1系列不同，是一种以CRF2为靶点的非肠促胰素类治疗药物。

一位业内人士表示：“自MASH和肥胖治疗药市场崛起为全球最大市场以来，各类候选药物正在不断开发，简化给药方式及避免副作用的研究也如火如荼地进行着”，并指出：“归根结底，在商业化阶段如何控制价格以抢占市场将至关重要。”